基于多模态计算模型的类风湿关节炎诱导肽预测工具RAIpred的开发与应用

这篇综述系统介绍了RAIpred工具的研发过程，该工具通过整合机器学习（ML）、深度学习（DL）和蛋白质语言模型（PLM）技术，首次实现了对HLA II类分子结合的类风湿关节炎（RA）诱导肽的精准预测。研究揭示了甘氨酸（G）、脯氨酸（P）等关键残基的富集特征，开发的集成模型AUC达0.80，为蛋白类药物安全性评估和自身免疫疾病机制研究提供了新范式。

　　

引言

类风湿关节炎（RA）作为一种慢性自身免疫性疾病，全球患病率约1%，其特征是CD4⁺ T细胞异常激活导致的关节滑膜炎症和骨侵蚀。研究表明，特定肽段通过HLA-DRB1 * 04:01等MHC II类分子呈递，可触发自身免疫反应。传统治疗如甲氨蝶呤（MTX）虽有效但存在副作用，因此开发预测RA诱导肽的计算工具具有重要意义。

数据与方法

研究团队从免疫表位数据库（IEDB）筛选291条RA诱导肽和165条非诱导肽，聚焦HLA II类结合肽段（9-20氨基酸）。通过Pfeature软件提取9189种特征，包括氨基酸组成（AAC）、二肽组成（DPC）和键合特征（BTC）。创新性采用双样本标识分析发现：N端甘氨酸（G）和C端酪氨酸（Y）在阳性肽段显著富集，而谷氨酸（E）在阴性肽段普遍存在。

模型构建

机器学习模型：

XGBoost在组成增强过渡分布（CeTD）特征上表现最优（验证集AUC=0.75），关键特征CeTD_21_HB的均值差异达0.14。

深度学习模型：

1D-CNN在三肽组成特征上AUC为0.69。

蛋白质语言模型：

微调后的ProtBERT取得AUC=0.71，其嵌入向量可捕捉序列深层语义。

突破性集成策略

结合MERCI工具发现的基序（如"G-X₃-P"模式）与XGBoost模型，构建的混合模型性能显著提升：

• •

  验证集AUC 0.80（MCC=0.45）

• •

  基序覆盖率达82%，特异性提升至73%

工具应用

开发的RAIpred平台包含四大模块：

1. 1.

   预测模块：评估单肽段的RA诱导风险

2. 2.

   设计模块：通过单点突变生成优化类似物

3. 3.

   蛋白扫描：定位全长蛋白中的抗原区域

4. 4.

   基序扫描：识别致病特征序列

临床价值

该工具可应用于：

• •

  评估益生菌/转基因食品中蛋白的安全性

• •

  指导治疗性肽段设计，避免诱发自身免疫反应

• •

  发现新型RA生物标志物

创新点

1. 1.

   首次建立RA诱导肽的预测标准

2. 2.

   揭示G/P/Y等残基的致病关联性

3. 3.

   实现基序分析与AI预测的协同优化

展望

未来可扩展至其他自身免疫疾病研究，并通过湿实验验证预测肽段的致病机制。平台已开源（GitHub）并提供PyPI安装包，推动计算免疫学工具的普及应用。