单细胞RNA测序揭示激素性股骨头坏死囊性病变中软骨细胞肥大驱动的骨修复模式

这篇研究首次通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术解析了激素性股骨头坏死（SIONFH）囊性病变的细胞异质性，发现其修复过程由软骨细胞肥大（HTC）驱动并最终向成骨分化。研究鉴定了8种细胞类型，其中CLIC3+肥大软骨细胞通过MAPK/PI3K-Akt通路促进骨矿化，为靶向骨修复治疗提供了新依据。

　　

引言

激素性股骨头坏死（SIONFH）占非创伤性股骨头坏死的40%，其典型病理特征包括囊性病变的形成。既往研究认为囊性病变与股骨头塌陷密切相关，但最新证据表明其具有自发修复潜能。本研究首次运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，系统解析了SIONFH囊性病变的转录组特征，揭示了由软骨细胞肥大驱动的独特骨修复程序。

材料与方法

研究收集了3例SIONFH患者的囊性病变组织，通过10x Genomics平台进行scRNA-seq。采用Seurat包进行细胞聚类，Harmony算法去除批次效应，Monocle2拟时序分析追踪分化轨迹。同时结合组织学染色（H&E、阿利新蓝）、免疫荧光（COL10A1、MMP13）和Western blot验证关键靶点。

结果

细胞图谱解析：共捕获30,224个细胞，鉴定出8类主要细胞群，包括内皮细胞（ECs）、成纤维细胞（FBs）、软骨细胞、巨噬细胞等。其中软骨细胞进一步分为5个亚群：稳态软骨细胞（HomC）、纤维软骨细胞（FC）、前肥大软骨细胞（preHTC）、炎症软骨细胞（InflamC）和肥大软骨细胞（HTC）。

修复核心机制：

1. 1.

   肥大软骨细胞HTC.1亚群高表达SPP1、RUNX2和CLIC3，富集于骨矿化、成骨分化等通路；

2. 2.

   组织学显示囊性病变边缘存在软骨-骨过渡带，免疫组化证实COL10A1⁺/MMP13⁺肥大软骨细胞与成骨标志物共定位；

3. 3.

   拟时序分析揭示preHTC→HTC→成骨细胞的分化轨迹，CLIC3在HTC.1中表达量较其他亚群高6倍（p<0.001）。

免疫微环境特征：巨噬细胞呈现M2→M1的动态极化，CellChat分析发现SPP1和FGF信号网络是成纤维细胞-软骨细胞互作的关键介质。

讨论

本研究首次阐明SIONFH囊性病变中存在"软骨内成骨"样修复程序：

1. 1.

   CLIC3⁺肥大软骨细胞通过激活MAPK/PI3K-Akt通路促进RUNX2依赖的成骨分化；

2. 2.

   病理标本中发现的软骨-骨移行区为这一机制提供了形态学证据；

3. 3.

   免疫细胞（尤其M1型巨噬细胞）的浸润可能通过炎症反应干扰修复进程。

结论

该研究为SIONFH的靶向治疗提供了新思路：调控CLIC3⁺肥大软骨细胞分化或可成为促进股骨头修复的潜在策略。未来需通过类器官模型和跨种族队列进一步验证这一修复模式的普适性。