基于UPLC-MS/MS代谢组学的糖尿病肾病潜在生物标志物鉴定及其临床意义

本研究采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术，系统分析了2型糖尿病（T2DM）及糖尿病肾病（DN）患者的血清代谢谱，鉴定出乳酸、L-鸟氨酸等74-107种差异代谢物，揭示氨基酸合成及精氨酸代谢通路异常与DN进展密切相关，为早期诊断和靶向治疗提供新策略。

　　

1 引言

糖尿病（DM）作为全球高发的慢性疾病，其并发症糖尿病肾病（DN）是终末期肾病（ESKD）的主要诱因。当前临床依赖尿白蛋白/肌酐比值（uACR）和估算肾小球滤过率（eGFR）的诊断方法存在局限性，而代谢组学通过捕捉DM和DN的特异性代谢特征，为早期干预提供了新思路。

2 材料与方法

研究纳入100名受试者（20名健康对照，80名T2DM患者），基于uACR分为DM（uACR<30 mg/g）、DN-1（30-300 mg/g）和DN-2（>300 mg/g）三组。采用UPLC-MS/MS技术分析血清代谢物，结合主成分分析（PCA）和KEGG通路富集解析数据。

3 结果

3.1 临床特征

DN-2组年龄（61.1岁）显著高于其他组，且uACR（2183.37 mg/g）、肌酐（CREA）水平最高，eGFR（49.96 mL/min/1.73m²）显著降低，提示肾功能严重受损。

3.2 代谢谱差异

与对照组相比，DM、DN-1和DN-2组分别检出74、86和107种差异代谢物，其中36种为共有标志物。乳酸和L-鸟氨酸在疾病组中显著上调，且与肾小管损伤和尿素循环紊乱相关。

3.3 DN特异性代谢物

L-色氨酸和L-丙氨酸在DN组中显著降低，而腺嘌呤在DN-2组中异常升高。KEGG分析显示，氨基酸合成和精氨酸代谢通路是DN的核心调控网络。

3.4 疾病进展标志物

DN-2组腺嘌呤水平较DN-1组进一步升高，并激活mTOR通路；而维生素D₃（胆钙化醇）水平下降，提示其肾保护作用减弱。

4 讨论

4.1 能量代谢失衡

乳酸积累可能通过组蛋白乳酸化修饰（H3K14la）加剧肾纤维化，而L-鸟氨酸代谢异常与一氧化氮（NO）合成减少导致的肾血流不足相关。

4.2 氨基酸代谢重编程

L-色氨酸的耗竭与肾小球滤过率（GFR）下降显著相关，而L-丙氨酸可能通过促进胰岛素分泌改善肾功能。

4.3 腺嘌呤的促纤维化作用

腺嘌呤通过激活mTOR通路促进细胞外基质沉积，动物模型中可诱发肾小球硬化和间质纤维化。

5 结论

该研究系统鉴定了乳酸、L-鸟氨酸等6种关键代谢物作为DN早期诊断和进展预测的潜在标志物，为开发靶向干预策略提供了代谢层面的理论依据。未来需扩大样本验证并探索其分子机制。