二甲双胍治疗下大鼠骨骼肌反应的性别差异及其与肠-肌轴关联机制研究

这篇研究揭示了二甲双胍（MT）在非糖尿病大鼠中通过肠-肌轴（gut-muscle axis）对骨骼肌代谢和功能的性别特异性影响：雌性表现为更显著的体重降低、血糖下降及肌生成（myogenesis）和线粒体功能相关基因表达抑制，而雄性则呈现更严重的肠道炎症反应。研究为MT日常化使用的性别差异风险提供了实验依据。

　　

引言

二甲双胍（MT）作为2型糖尿病（T2D）一线药物，其多效性作用引发对日常化应用的争议。研究聚焦MT通过肠道菌群介导的肠-肌轴（gut-muscle axis）对非糖尿病模型骨骼肌（SM）的性别特异性影响，填补了该领域的认知空白。

方法

采用成年雌雄SD大鼠，进行10天MT干预（200 mg/kg/d），分析代谢表型、骨骼肌形态与基因表达（MyoD、Ppargc1a等）、肠道菌群（16S rDNA测序）、肠道屏障完整性（Tjp1、Muc2等）及血浆短链脂肪酸（SCFAs）水平。

结果

代谢表型：雌性大鼠体重和血糖下降更显著，但皮下脂肪（SC）和腹膜后脂肪（RP）无变化。

骨骼肌响应：雌性出现肌生成基因（MyoG、Pax7等）下调，线粒体生物发生（Tfam、Nrf1）和动力学（Drp1、Mfn2）相关基因抑制，肌纤维间质比例增加；雄性无显著变化。

肠道菌群与炎症：雄性^{Lactobacillus}丰度降低伴随结肠炎症标志物（TNFα、TLR4等）上升；雌性^Prevotella丰度增加且Muc2表达下降。

SCFAs调控：雄性血浆丁酸（BA）和异丁酸（IBA）减少，肌肉GPR109a表达下调；雌性己酸（CA）水平升高，GPR41表达上调。

讨论

MT通过性别特异性机制影响肠-肌轴：

1. 1.

   雌性肌肉萎缩：AMPK-HDAC6-FoxO3a-Myostatin轴抑制肌生成，线粒体功能受损；^Prevotella富集可能通过SCFAs-GPR41通路激活肌肉分解代谢。

2. 2.

   雄性肠道炎症：^{Lactobacillus}减少导致BA-GPR109a抗炎通路抑制，加剧结肠炎症。

   研究局限性包括未验证SCFAs受体下游信号机制，需后续基因编辑实验补充。

结论

MT对健康大鼠肠-肌轴的影响具有性别二态性：雌性更易出现肌肉代谢抑制，雄性则以肠道炎症为主。该研究为MT非糖尿病应用的性别差异化风险评估提供了重要依据。