银屑病中持家基因失调的分子机制：基于多队列与单细胞整合分析揭示角质形成细胞核心调控网络及诊断标志物

本研究通过整合多队列转录组与单细胞测序数据，首次系统揭示了34个持家基因（HKGs）在银屑病发病中的双重调控作用。研究发现APOL2、STAT3等关键HKGs通过IL-17/IL-6信号轴调控角质形成细胞（KC）异常增殖，并建立诊断准确率超90%的avNNet机器学习模型（与PASI评分相关性达0.74），为银屑病精准诊疗提供新靶点。

　　

1 Introduction

银屑病作为全球患病率0.09%-11.43%的慢性炎症性皮肤病，其发病机制涉及IL-23/IL-17轴异常活化。传统观点认为持家基因（HKGs）仅维持基础细胞功能，但近期研究发现SURF4、STAT3等HKGs在肿瘤中具有疾病特异性调控功能。本研究创新性地通过3804个高置信度HKGs筛选体系，首次系统探索其在银屑病角质形成细胞（KC）中的病理机制。

2 Materials and methods

整合GSE14905等3个转录组数据集，采用WGCNA联合差异表达分析筛选关键HKGs。单细胞数据（GSE173706）经Seurat处理，通过CellChat解析细胞互作，NicheNet预测配体-靶基因调控网络。建立包含随机森林（rf）、avNNet等5种机器学习模型，以34个HKGs为特征进行疾病分类。

3 Results

3.1 关键HKGs的鉴定

跨平台分析鉴定出88个差异表达HKGs，其中34个与银屑病强相关（MM>0.8）。这些基因富集于炎症反应、IL-17信号通路等过程，STAT3、EIF5A等25个基因在KC中显著上调。

3.2 共表达网络重构

发现139对基因的共表达关系发生极性逆转，如DCUN1D3与IL36RN从负相关转为强正相关。这种重构主要发生在基底细胞、棘层细胞等KC亚群，与S100A7A等银屑病标志基因表达同步变化。

3.3 单细胞层面验证

48,287个单细胞分析显示，HKGs失调集中于KRT15⁺基底细胞和MKI67⁺增殖性KC。配体-受体分析揭示IL-17A通过STAT3调控EIF5A表达，而MDK（midkine）通过SDC4受体激活RAN，共同驱动KC异常增殖。

3.4 诊断模型构建

avNNet模型在6个独立验证集中准确率超90%，其评分与PASI显著相关（r=0.74）。高评分组特征性上调I型干扰素通路基因，低评分组则显示胶原代谢增强，精准反映临床疗效。

4 Discussion

突破性地提出HKGs"双重功能"理论：在稳态下维持细胞基础功能，在银屑病中则参与IL-17A诱导的KC活化。STAT3核转位受RAN调控的新机制，以及EIF5A通过NF-κB促进炎症的路径，为靶向治疗提供新思路。avNNet模型突破传统病理评估主观性局限，实现分子水平的疗效监测。

5 Conclusion

本研究重塑了对HKGs的认知框架，揭示其通过"分子开关"作用参与银屑病发病。建立的34-HKGs特征谱兼具诊断敏感性和治疗预测价值，推动银屑病管理进入精准医学时代。