外周血淋巴细胞亚群谱在局部晚期和晚期肺癌个体化治疗中的应用：列线图预测模型

本研究通过前瞻性分析171例肺癌患者外周血淋巴细胞亚群（CD3-CD16+CD56+ NK细胞、CD3-CD19+ B细胞、CD4+/CD8+比值等），构建了预测化疗联合免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）疗效的列线图模型（AUC达0.778），为肺癌精准免疫治疗提供非侵入性生物标志物。

　　

引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要病因，约75%患者确诊时已进展至局部晚期或转移阶段。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了治疗格局，但仅30%患者获得持久响应。传统生物标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）存在侵入性和异质性局限，而外周血淋巴细胞亚群作为系统性免疫状态的"液态活检"载体，展现出独特的预测潜力。

方法

研究纳入171例接受化疗±免疫治疗的肺癌患者，通过流式细胞术动态监测治疗前、治疗后及进展期的关键淋巴细胞亚群：CD3^-CD16⁺CD56⁺（NK细胞）、CD3^-CD19⁺（B细胞）、CD3⁺CD4⁺（辅助T细胞）、CD3⁺CD8⁺（细胞毒T细胞）及CD4⁺/CD8⁺比值。采用多因素逻辑回归构建列线图模型，并通过1000次Bootstrap重采样进行内部验证。

结果

基线分析显示，治疗响应者具有显著升高的NK细胞（p=0.026）、B细胞（p=0.004）和CD4⁺/CD8⁺比值（p=0.032），而总CD3⁺和CD8⁺T细胞则呈现负相关（p<0.001）。在免疫联合治疗亚组中，NK细胞高表达患者中位无进展生存期（PFS）延长2.3个月（p=0.017）。动态监测发现，第二治疗周期时CD8⁺T细胞的持续低水平仍可预测良好响应（p=0.023）。

创新性构建的列线图模型整合五项参数后，在总体队列中预测AUC达0.778，免疫治疗亚组中四参数模型AUC为0.725。值得注意的是，疾病进展期淋巴细胞谱与基线无显著差异，提示免疫状态具有时间稳定性。

讨论

该研究揭示了淋巴细胞亚群的"双刃剑"特性：CD8⁺T细胞中可能存在功能耗竭亚群（如CD8⁺CD28^-）导致其数量与疗效负相关，而NK细胞通过直接杀伤作用成为免疫治疗的"增效剂"。不同于化疗组中B细胞的独立预测价值（AUC=0.629），免疫治疗响应更依赖NK细胞与CD4⁺/CD8⁺比值的协同作用，这为"冷肿瘤"免疫微环境重塑提供了新思路。

结论

外周血淋巴细胞亚群谱可作为肺癌个体化治疗的"免疫晴雨表"，其列线图模型较单生物标志物预测效能提升37%。未来需通过多中心验证及单细胞测序等技术，进一步解析淋巴细胞功能异质性，推动精准免疫治疗决策体系的完善。