血管紧张素受体AT1A缺失对小鼠呼吸性和代谢性酸中毒代偿反应的差异性调控机制研究

本研究首次揭示了血管紧张素受体AT1A在系统性酸中毒代偿中的关键作用差异：通过建立清醒小鼠动脉血气连续监测技术，发现AT1A敲除（KO）对呼吸性酸中毒（RAc）的代偿无显著影响，但会显著削弱代谢性酸中毒（MAc）的代偿能力，并首次观察到AT1A-KO雌鼠存在"适应性"和"失代偿性"两种表型分化。该研究为肾脏酸碱调节的性别二态性及AT1A信号通路的精准调控提供了新见解。

　　

研究方法与技术突破

研究团队开发了首个小鼠清醒状态下动脉血气（ABG）连续监测技术，通过颈动脉导管植入术实现长达7天的动态监测。创新性地采用8% CO₂诱导RAc和1% NH₄Cl饮水诱导MAc的模型，系统比较了野生型（WT）和AT_1A-KO小鼠的酸碱代偿动力学特征。尿液分析采用"水坑技术"实时检测pH值（pH_U）和可滴定酸度（TA），并建立改良版Davenport图解解析代偿机制。

呼吸性酸中毒的代偿特征

暴露于8% CO₂环境后，两组小鼠均在5分钟内出现动脉pH（pH_a）最低值（ΔpH≈0.18），但24小时内通过提升动脉HCO₃^-浓度（[HCO₃^-]_a）实现部分代偿（pH_a恢复至7.32）。值得注意的是，AT_1A缺失不影响RAc代偿效率，这与体外近端小管（PT）研究预测相反。Davenport分析揭示代偿过程中[HCO₃^-]_a增幅达7.1 mM，主要源于非HCO₃^-缓冲系统（β_non-HCO3=16.1 mM/pH）的快速激活。

代谢性酸中毒的性别二态性

WT雄鼠在NH₄Cl负荷下表现强大代偿能力（pH_a仅下降0.03），而WT雌鼠出现显著酸中毒（ΔpH=0.10）。AT_1A-KO则呈现性别与基因型交互作用：KO雄鼠出现暂时性代偿延迟（第2天pH_a=7.28），但第7天基本恢复；KO雌鼠则分化为两个亚群——50%表现为"适应性"（代偿轨迹类似WT），另50%表现为"失代偿性"（第7天pH_a仍低于7.30）。尿液分析显示这种分化可能与NH₄⁺排泄效率差异相关。

分子机制新见解

研究推翻了"RPTPγ-CO₂-AT_1A"通路统一调控酸碱代偿的假说：

1. 1.

   RAc代偿存在AT_1A非依赖性途径，可能涉及未知CO₂传感器

2. 2.

   MAc代偿严格依赖AT_1A信号，其缺失导致基底侧HCO₃^-感知（通过RPTPγ）与顶端Na⁺/H⁺交换体3（NHE3）激活脱耦联

3. 3.

   雌鼠特有的代偿分化提示性激素可能调控AT_1A下游信号元件（如ErbB1/2受体）的表达

生理学意义与转化价值

该研究修正了经典酸碱代偿理论：

• •

  发现全身性代偿与离体PT反应的分离现象

• •

  首次揭示AT_1A在MAc中的"安全阀"作用

• •

  为临床血管紧张素受体阻滞剂（ARB）使用提供预警：可能增加代谢紊乱患者的酸中毒风险

• •

  建立的清醒动物血气监测技术为呼吸/代谢研究提供新范式

未来研究方向

团队计划：

1. 1.

   构建PT特异性AT_1A敲除模型解析肾脏自主调控机制

2. 2.

   通过单细胞测序揭示雌鼠代偿分化的分子标志物

3. 3.

   开发RPTPγ变构调节剂探索新型酸碱调节靶点