酪氨酸激酶抑制剂联合PD-1/PD-L1抗体治疗后不可切除肝细胞癌转化治疗的候选者筛查：一项多中心回顾性研究

这篇研究通过多中心回顾性分析443例接受TKI（酪氨酸激酶抑制剂）联合PD-1/PD-L1抗体治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者数据，开发了基于梯度提升机（GBM）的预测模型（AUC 0.76），筛选出CA125水平、治疗前TKI使用等5项独立预测因子，证实转化手术患者中位生存期达42.2个月，显著优于消融治疗（P<0.05），为临床精准筛选转化治疗获益人群提供了新工具。

　　

研究背景

肝细胞癌（HCC）占全球癌症相关死亡的第三位，80%患者确诊时已处于不可切除阶段（uHCC）。近年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗PD-1/PD-L1抗体疗法显著提升了客观缓解率（ORR 33.63%），使部分患者获得转化治疗机会。然而，如何精准筛选适合转化治疗的患者仍是临床难题。

研究方法

这项多中心回顾性研究纳入443例接受TKI（85.1%为仑伐替尼）联合PD-1/PD-L1抗体（29%卡瑞利珠单抗）治疗的uHCC患者，通过单因素/多因素逻辑回归筛选预测因子，并采用梯度提升机（GBM）算法构建预测模型。转化治疗定义为系统治疗后肿瘤缩小并接受根治性手术（52例）或消融（32例）。

关键发现

1. 1.

   转化治疗获益显著：84例（19%）患者实现转化治疗，中位总生存期（OS）达42.2个月，显著优于非转化组（25.5个月，P=0.001）。

2. 2.

   五大预测因子：CA125水平（OR 0.4）、治疗前TKI使用（OR 0.5）、抗病毒治疗（OR 1.9）、淋巴结转移（OR 0.3）和肝内病灶数量（OR 0.6）被确认为独立预测指标。病理分析显示，抗病毒治疗与微血管侵犯（MVI）呈负相关（r=-0.22）。

3. 3.

   模型性能优异：GBM联合模型AUC达0.76，显著优于BCLC分期（P<0.05），临床决策曲线显示更高净获益。SHAP分析揭示抗病毒治疗是唯一正向预测因子。

4. 4.

   手术优势明确：倾向评分匹配后，手术组3年无进展生存（PFS）较消融组提升47%（P=0.017），但匹配后差异缩小（P=0.17），提示需更大样本验证。

临床启示

研究首次揭示抗病毒治疗可能通过减轻肝脏炎症（与MVI负相关）提升转化成功率，而治疗前TKI暴露可能诱导耐药（通过RIOK1介导的应激颗粒形成）。模型将患者分为高低风险组（临界值0.19），为个体化治疗决策提供依据。

局限性

回顾性设计存在选择偏倚，局部治疗（如TACE）的异质性可能影响结果。仑伐替尼联合特瑞普利单亚组（n=10）显示特殊生存优势（P=0.01），需前瞻性验证。

结论

该研究构建的GBM模型能有效预测uHCC患者转化治疗可能性，手术切除展现显著生存优势，为临床实践提供了重要决策工具。未来需整合基因组标志物进一步提升预测精度。