DRAM1通过稳定VAMP8促进自噬体-溶酶体融合驱动肝癌转移的分子机制研究

来自中国的研究人员针对自噬体-溶酶体融合调控机制不明的科学问题，揭示了DRAM1通过竞争性结合VAMP866-100aa区域、抑制STUB1介导的泛素化降解，从而稳定STX17-SNAP29-VAMP8 SNARE复合物形成的新机制。该研究阐明了自噬流促进肝癌细胞跨内皮迁移的生物学过程，为靶向DRAM1-VAMP8轴治疗肝癌转移提供理论依据。

　　

在细胞自噬的终极环节——自噬体与溶酶体膜融合过程中，STX17-SNAP29-VAMP8这个SNARE蛋白复合物扮演着核心角色。虽然VAMP8蛋白的功能至关重要，但学界对其调控机制始终缺乏系统认知。最新研究发现，DNA损伤调控的自噬调节因子DRAM1竟是个隐藏的"溶酶体守护者"——它能像分子胶水般牢牢结合VAMP8，特别是在自噬激活时，这种结合会显著增强。

从分子机制看，DRAM1巧妙地阻断了E3泛素连接酶STUB1/CHIP对VAMP8的"死亡标记"。具体而言，DRAM1抢占VAMP8蛋白66-100氨基酸区域，像防护罩般保护着第68、72和75位赖氨酸免受泛素化修饰。这种保护作用显著延长了VAMP8在溶酶体上的寿命，进而促进STX17-SNAP29-VAMP8三元复合物的高效组装，最终提升自噬体-溶酶体融合效率。

更引人注目的是，在肝癌转移过程中，DRAM1-VAMP8调控轴展现出惊人的生物学效应。通过小鼠和斑马鱼模型证实，该通路能显著增强肝癌细胞的血管外渗能力。当敲除自噬核心基因ATG5或ATG7时，DRAM1的促转移作用便完全消失，这提示自噬流是肝癌转移的关键推手。这项研究不仅揭示了肿瘤转移的新机制，更为靶向自噬过程的抗癌药物研发提供了全新靶点。