慢性乙型肝炎病毒与代谢综合征的遗传互作机制：孟德尔随机化与共定位分析揭示的因果关联

这篇研究采用孟德尔随机化（MR）和共定位分析，揭示了东亚人群中慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染与代谢综合征（MetS）的独特遗传互作：HBV通过降低低密度脂蛋白（LDL）水平减少冠状动脉疾病（CAD）风险，而CAD通过阿司匹林治疗反向降低HBV感染风险。研究为HBV与代谢紊乱的因果关联提供了首个遗传学证据，并发现HBV可抑制肝细胞中葡萄糖/胰岛素诱导的脂质生成关键基因（SREBP-1c/2）表达。

　　

背景

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染与代谢综合征（MetS）的关联长期存在争议。尽管观察性研究显示东亚人群中HBV感染可能与MetS风险降低相关，但因果机制不明。本研究首次采用双向孟德尔随机化（MR）方法，结合体外实验，系统解析两者遗传互作。

方法

基于欧洲和东亚人群的基因组关联研究（GWAS）数据，通过逆方差加权（IVW）、加权中位数（WM）等方法进行双向MR分析。对显著关联进行共定位和中介分析，并在HBV复制型HepG2.2.15细胞中验证脂质代谢调控机制。

结果

欧洲人群未见显著关联

在欧洲人群中，MR分析未发现HBV感染与肥胖、血压、血糖或血脂性状的因果关联（所有P>3.57×10^?3）。

东亚人群的突破性发现

1. 1.

   HBV对代谢的保护作用：HBV感染显著降低总胆固醇（TC）（β=-0.04，P=1.87×10^?4）和低密度脂蛋白（LDL）（β=-0.03，P=1.71×10^?4），并提示性降低BMI、糖化血红蛋白（HbA1c）和甘油三酯（TG）。

2. 2.

   疾病层面的防护：HBV使冠状动脉疾病（CAD）风险降低10%（OR=0.90，P=1.17×10^?7），2型糖尿病（T2D）风险降低3%（OR=0.97，P=0.015）。

3. 3.

   反向因果关系：CAD患者HBV感染风险降低21%（OR=0.79，P=0.006），共定位分析证实两者由不同遗传变异驱动（PPH₃=1.00）。

机制解析

• •

  中介效应：LDL介导了HBV对CAD保护作用的15.13%，而阿司匹林使用介导了CAD对HBV抑制效应的79.11%。

• •

  体外实验：HBV显著抑制葡萄糖/胰岛素诱导的肝细胞脂质积累，下调固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c/2）及其下游基因（FAS、SCD1、HMGCR等）表达（P<0.05）。

讨论

研究揭示了HBV在东亚人群中的代谢保护作用：

1. 1.

   病毒特性：HBV可能通过调节载脂蛋白（如ApoC3/ApoB）代谢和脂肪因子（如脂联素）分泌改善血脂谱。

2. 2.

   临床意义：尽管HBV对CAD的保护作用部分通过LDL实现，但CAD患者接受阿司匹林治疗可能通过抑制血小板介导的肝脏炎症间接降低HBV活性。

3. 3.

   种族差异：HBV基因型（东亚以B/C型为主）和宿主遗传背景可能是欧洲与东亚结果分歧的关键因素。

应用前景

1. 1.

   对合并HBV与MetS患者，需同步管理两种疾病；

2. 2.

   监测HBV感染者血脂变化，尤其在抗病毒治疗期间；

3. 3.

   阿司匹林或可作为HBV相关肝病辅助治疗选项，但需优化给药方案。

局限性

欧洲样本量不足可能造成假阴性，部分东亚数据存在人群重叠，且未考虑病毒载量和肝病分期的影响。未来需扩大种族多样性研究和纵向队列验证。