ABC型岩藻糖操纵子通过CcpA调控促进猪链球菌在巨噬细胞内的存活机制研究

这篇研究揭示了猪链球菌(S. suis)中ABC型岩藻糖操纵子(FCS)通过新型转录调控网络影响宿主免疫逃逸的分子机制。研究发现XtrSs-CcpA级联调控通路通过结合新型Cre位点抑制FCS表达，而FCS通过下调巨噬细胞岩藻糖基转移酶(FUT)表达，抑制AMPK/mTOR通路介导的自噬过程，从而增强细菌胞内存活。该研究为理解链球菌宿主适应性提供了新视角。

　　

岩藻糖操纵子的分类与分布特征

研究首次将猪链球菌(S. suis)的岩藻糖操纵子(FCS)分为ABC型和PTS型两种类型。通过基因组分析发现，在106株已完成测序的菌株中，42.5%含有完整FCS，其中ABC型占主导地位(77.8%)。值得注意的是，临床致病菌株中FCS的携带率高达69.7%，且15.3%的致病菌同时携带两种类型FCS，显著高于测序菌株的8.9%，暗示FCS可能与细菌致病性密切相关。

XtrSs-CcpA-FCS级联调控机制

研究团队此前发现XRE家族转录调节因子XtrSs能下调FCS表达。本研究发现这种调控是通过中间调控因子CcpA实现的：

1. 1.

   XtrSs二聚体直接结合CcpA启动子抑制其转录

2. 2.

   CcpA通过结合FCS启动子区新型23bp回文序列(5'-WWTWWWKMWYRAWWTYCAWTHKW-3')上调ABC型FCS表达

3. 3.

   不同于其他细菌，FcsR在S. suis中间接调控FCS表达

   分子对接实验证实CcpA与这一新型Cre位点的特异性结合，当该位点突变后，XtrSs的调控作用完全消失。

岩藻糖感知与代谢特性

ABC型FCS表现出对岩藻糖的特异性响应：

• 外源岩藻糖显著上调FCS所有组分基因表达

• 岩藻糖刺激下，xtrSs转录下调而CcpA转录上调

但令人意外的是，虽然ABC型FCS与肺炎链球菌(S. pneumoniae)同源度高达86.1%，S. suis却无法以岩藻糖作为唯一碳源生长，暗示其FCS可能主要发挥非代谢功能。

巨噬细胞自噬调控新机制

研究揭示了FCS通过调控宿主细胞岩藻糖基化影响自噬的创新机制：

1. 1.

   ABC型FCS显著提高巨噬细胞FUT1(20倍)、FUT4(2.5倍)、FUT7(6倍)和FUT8(3倍)的转录水平

2. 2.

   FUT上调导致AMPK/mTOR通路改变：p-AMPK下调而p-mTOR上调

3. 3.

   电镜观察到WT菌株处理组自噬体形成减少，LC3-II蛋白水平降低

4. 4.

   使用AMPK抑制剂Compound C处理后，WT与ΔFucose菌株的胞内存活率差异消失

   这些结果说明FCS通过"细菌FCS-宿主FUT-AMPK/mTOR-自噬"级联反应帮助细菌逃逸巨噬细胞清除。

研究的创新价值

该研究首次阐明：

• S. suis中ABC型FCS的精确调控网络

• CcpA结合的新型Cre识别序列特征

• 细菌FCS调控宿主细胞岩藻糖基化的跨物种机制

• FCS通过抑制自噬促进胞内存活的新致病机制

这些发现为理解链球菌与宿主互作提供了新视角，也为开发针对FCS的抗菌策略奠定了理论基础。