发现桥粒蛋白DSC2下调可作为致心律失常性心肌病的新型诊断标志物

本研究针对致心律失常性心肌病(ACM)诊断标志物匮乏的临床难题，通过多队列分析首次系统揭示了桥粒蛋白Desmocollin-2(DSC2)在ACM心肌组织中的特异性下调现象。研究人员整合中国和瑞士队列样本，采用Western Blot、免疫荧光等技术证实DSC2表达降低与ACM临床进展显著相关（ROC AUC=0.8017），其诊断效能跨越不同亚型且优于传统标志物JUP，为ACM的早期诊断提供了新靶点。

　　

致心律失常性心肌病(Arrhythmogenic Cardiomyopathy, ACM)是一种以恶性心律失常和青年猝死为特征的遗传性心肌病，被称为"运动员杀手"。尽管已知桥粒基因突变是主要致病因素，但临床仍面临两大困境：一是约50%患者基因检测阴性，二是现有诊断标志物如Plakoglobin(JUP)存在特异性不足的问题。更棘手的是，不同ACM亚型（如经典右心室型与双心室受累型）的分子特征差异显著，使得单一生物标志物的开发充满挑战。

为破解这些难题，由中国医学科学院阜外医院Liang Chen团队与瑞士苏黎世大学医院Firat Duru团队合作，开展了一项横跨亚欧的多中心研究。研究人员创造性地将目光聚焦于桥粒钙黏素家族中研究较少的Desmocollin-2(DSC2)——这个在细胞连接中起"分子胶水"作用的关键蛋白。通过系统分析不同心肌病中桥粒蛋白的表达图谱，研究团队试图揭示DSC2是否可能成为超越现有诊断标准的"分子标签"。

研究采用多技术平台联用的策略：

1. 1.

   队列设计：纳入中国阜医院52例ACM、29例扩张型心肌病(DCM)、17例肥厚型心肌病(HCM)和45例对照的右心室心肌样本，瑞士苏黎世队列12例ACM样本验证

2. 2.

   蛋白质检测：Western Blot定量5种桥粒蛋白(DSC2/JUP/PKP2/DSG2/DSP)及连接蛋白43(Cx43)表达

3. 3.

   空间定位：免疫荧光/免疫组化分析蛋白在心肌组织中的分布特征

4. 4.

   转录组学：RNA-Seq检测51例ACM心肌组织的基因表达谱

5. 5.

   机器学习：采用SHAP和LASSO算法评估诊断模型的预测效能

DSC2表达在ACM中呈现特异性下调

Western Blot显示ACM组DSC2蛋白水平较对照组降低60%(P<0.0001)，且该现象在DCM/HCM中未出现。免疫荧光证实DSC2信号强度减弱且分布紊乱，而其他桥粒蛋白如DSG2、PKP2未见显著变化。值得注意的是，91.7%的瑞士验证队列ACM样本也呈现DSC2信号缺失，凸显跨人群一致性。

DSC2下调与临床特征显著相关

DSC2表达量与心律失常首发年龄(r=0.381)、心脏移植年龄(r=0.331)呈正相关。多因素分析显示DSC2可独立预测心室重构进展(LVEDD P=0.001)。在基因突变携带者中，DSC2蛋白水平较野生型降低更显著，提示基因型-表型关联。

跨亚型诊断价值验证

按阜医院分型将ACM分为4个亚组后，DSC2在经典右心室型(Cluster 1)和双心室型(Cluster 2/3)均显著降低。ROC分析显示DSC2区分ACM与对照的AUC达0.8017，优于JUP(AUC=0.72)。机器学习模型将DSC2列为第三重要预测因子，仅次于右心室直径(RVEDD)和左房大小(LAID)。

分子机制探索

RNA-Seq发现ACM心肌中DSC2 mRNA下调2.1倍，与蛋白水平变化一致(r=0.52)。基因集分析揭示DSC2低表达与WNT、TGF-β等促纤维化通路激活相关，提示其可能通过核质Plakoglobin移位诱发转录重编程。

该研究首次确立DSC2下调是ACM的跨亚型分子标志，其诊断价值通过三项创新得以强化：一是多族裔队列验证，二是蛋白-mRNA双重确认，三是机器学习辅助的临床转化评估。相比现有标志物，DSC2具有三大优势：(1)不受炎症性心肌病干扰（如心脏结节病仅轻度降低DSC2）；(2)在基因阴性ACM中仍有效；(3)可预测疾病进展。这些发现为ACM的早期诊断提供了新工具，也为理解桥粒-连接蛋白网络失衡致心律失常的机制开辟了新视角。

值得注意的是，2025年《Circulation》最新动物研究显示，通过mRNA技术恢复Dsc2表达可改善ACM小鼠的心功能，这提示DSC2可能不仅是诊断标志物，更是潜在治疗靶点。未来研究需探索循环DSC2检测等无创诊断策略，并进一步阐明DSC2调控心肌电机械耦合的精确机制。