苯甲酰胺-哌嗪结构杂化的阿勒醇酸衍生物：靶向双重凋亡通路的新型抗乳腺癌候选药物

【编辑推荐】本研究通过将苯甲酰胺和哌嗪结构引入阿勒醇酸（alepterolic acid），设计合成新型衍生物11s和13r，其对MCF-7乳腺癌细胞显示出显著细胞毒性（IC50分别为4.93±0.84 μM和2.95±0.52 μM）。机制研究表明，11s通过激活caspase-9/Bax（线粒体途径）和caspase-8（死亡受体途径）双重诱导凋亡，而13r特异性激活外源性凋亡通路。该工作为基于天然二萜的结构优化提供了新策略。

　　

亮点

• 新型阿勒醇酸-哌嗪杂化衍生物11s和13r对MCF-7细胞具有纳摩尔级活性

• 11s通过双重凋亡通路（线粒体/死亡受体）发挥抗癌作用

• 13r特异性激活外源性凋亡标志物caspase-8/PARP

化学合成

基于前期研究，中间体哌嗪基阿勒醇酸（9）可通过HATU缩合剂从阿勒醇酸（1）高效合成。后续通过还原胺化或烷基化反应生成苯氨基-苄基哌嗪衍生物（11和13）。与还原胺化相比，烷基化反应具有试剂用量少、操作简便的优势。

结论

本研究通过将苯胺/脂肪胺与哌嗪结构引入阿勒醇酸，合成系列衍生物并经高分辨质谱（HRMS）、核磁共振（¹H NMR/¹³C NMR）确证结构。化合物11s通过激活caspase-9/Bax上调诱导线粒体途径凋亡，同时引发DNA修复蛋白PARP裂解；而13r则通过显著上调caspase-3/8和PARP水平激活外源性凋亡通路。这些发现为开发基于天然二萜骨架的多靶点抗癌药物提供了重要依据。