内质网应激通过HRD1-PINK1/Parkin轴破坏MFN2相关线粒体自噬影响牛胚胎发育的分子机制

本研究揭示了内质网应激(ERs)通过E3泛素连接酶HRD1介导的PINK1降解，抑制Parkin线粒体膜定位，进而阻断MFN2相关线粒体自ophagy（mitophagy）的关键机制。该发现阐明了ERs导致牛胚胎发育障碍的新通路——通过破坏线粒体功能（膜电位↓、ATP↓）、能量代谢（OXPHOS↓/糖酵解↑）及激活线粒体凋亡（cytochrome C释放/Caspase3↑），为优化胚胎体外培养(IVP)技术提供理论依据。

　　

Highlight

研究亮点

• 首次揭示ER应激通过HRD1-PINK1/Parkin通路破坏MFN2介导的线粒体自噬

• 证实TM处理导致MAM区HRD1异常激活与PINK1降解的因果关系

• 发现线粒体功能紊乱与胚胎发育阻滞的能量代谢转换现象

Results

实验结果

TM处理显著降低胚胎囊胚率(34.27%→20.15%)和细胞增殖能力。关键发现包括：

1. 1.

   UPR通路激活伴随多能性基因(SOX2/CDX2/OCT4)表达抑制

2. 2.

   MFN2和HRD1表达上调，但PINK1-Parkin通路受阻：Parkin线粒体膜定位减少，LC3-II比值下降

3. 3.

   线粒体功能紊乱：膜电位↓、ATP↓、功能基因(PGC-1/TFAM)↓

4. 4.

   能量代谢重编程：OXPHOS关键酶活性受抑，糖酵解代偿性增强

5. 5.

   线粒体凋亡激活：cytochrome C释放，Caspase3↑，PI阳性率增加

Discussion

机制讨论

本研究构建了ERs→HRD1↑→PINK1降解→Parkin线粒体定位障碍→MFN2相关线粒体自噬受阻→线粒体损伤累积→能量危机/凋亡的完整信号轴。特别值得注意的是：

• HRD1作为MAM区E3泛素连接酶，可能是ERs与线粒体质量控制的交叉点

• 胚胎发育中能量代谢从OXPHOS向糖酵解的转换具有双重意义

• 为优化牛胚胎IVP技术提供了MFN2-HRD1-PINK1通路作为潜在干预靶点

Conclusion

研究结论

ER应激通过HRD1介导的PINK1/Parkin通路异常，破坏MFN2相关线粒体自噬，导致线粒体损伤累积、能量代谢紊乱和凋亡激活，最终抑制牛胚胎体外发育。该发现为生殖医学中胚胎质量评估提供了新型分子标记物。