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本文聚焦BRD4靶点在癌症和炎症疾病中的关键作用，系统综述了从泛BET抑制剂到BD1/BD2选择性抑制剂的迭代发展。研究团队通过结构优化和计算模拟，揭示了BRD4磷酸化调控、蛋白降解及多靶点协同抑制等突破性策略，为解决临床毒性、耐药性等瓶颈问题提供了新思路。文章特别强调了PROTAC技术和PPI抑制剂在克服传统小分子局限方面的潜力，为表观遗传药物研发指明了方向。

　　

在表观遗传药物研发领域，溴结构域蛋白BRD4因其调控MYC等致癌基因转录的核心作用，已成为肿瘤和炎症性疾病治疗的热门靶点。然而早期泛BET抑制剂因同时抑制BRD2/3/4等家族成员，导致严重的血小板减少等剂量限制性毒性。更棘手的是，肿瘤细胞通过WNT/β-catenin通路代偿激活、BRD4磷酸化修饰等机制产生耐药性，使得包括OTX-015在内的多个临床候选药物折戟沉沙。这促使科学家们转向更具选择性的靶向策略，试图在疗效与安全性间找到平衡点。

为突破这些限制，Linlin Deng等研究人员系统梳理了BRD4抑制剂的最新进展。研究团队采用分子对接和动力学模拟优化化合物结构，结合临床队列数据分析（数据来源自ClinicalTrials.gov），通过蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术开发新型降解剂。关键实验技术包括：基于结构的药物设计（SBDD）筛选BD1/BD2选择性配体；表面等离子共振（SPR）验证结合亲和力；建立MYC驱动的小鼠肿瘤模型评估体内药效；以及RNA-seq分析转录组变化。

临床现状与关键发现

临床试验数据显示，泛BET抑制剂如BAY 1238097因血小板减少等不良反应终止开发。而BD2偏向性抑制剂apabetalone在心血管三期试验中展现出良好安全性，提示结构域选择性策略的优越性。表1详细对比了26个临床阶段抑制剂的化学结构、适应症和研究状态。

耐药机制

BRD4的BD1和BD2结构域由4个α螺旋构成，其结合口袋的氨基酸差异导致抑制剂选择性差。CK2介导的BRD4超磷酸化通过激活c-MYC引发耐药，而SPOP/DUB3调控的蛋白稳定性变化也在前列腺癌模型中得到验证。

新一代抑制剂开发

非选择性BRD4抑制剂（1-7）虽具有广谱抑制活性，但临床转化受限。选择性抑制剂如ZL0454（8）和肽类抑制剂PiET通过靶向ET结构域实现特异性抑制。BD1选择性化合物ZL0580（19）能表观沉默HIV病毒，而BD2选择性抑制剂GSK340（39）则展现出优异的药代特性。

双靶点/多靶点抑制剂

创新性的双靶点策略如BET/HDAC双重抑制剂（59-64）通过协同抑制表观遗传调控克服耐药。化合物74作为首个BRD4/PARP1双效抑制剂，在乳腺癌中诱导G₁期阻滞。

PROTAC降解剂

ARV-771（85）等CRBN招募型降解剂可持久下调AR信号。而ZXH-3-26（101）对BRD4的选择性达100倍以上，为克服泛BET抑制提供新思路。

蛋白互作网络

肽类配体DC-1（105）通过识别BRD4磷酸化β基序阻断PPI，为靶向转录复合物组装提供新范式。

这项研究的重要意义在于：首次系统比较了不同代际BRD4抑制剂的优劣，阐明结构域选择性抑制的科学基础。特别是发现BD1抑制可模拟泛BET效果而毒性更低，而BD2抑制在自身免疫疾病中独具优势。PROTAC技术通过诱导BRD4降解而非单纯抑制，为解决耐药问题开辟新途径。这些发现不仅推动了个体化表观治疗的发展，也为联合用药策略提供了理论依据。未来，整合AlphaFold2等AI预测技术的理性设计，或将催生更精准的下一代BRD4调节剂。