氟伐他汀通过调控mTOR通路及恢复自噬/凋亡平衡缓解硫唑嘌呤诱导的睾丸毒性

本研究揭示了免疫抑制剂硫唑嘌呤(AZA)通过氧化应激、炎症反应及mTOR通路失调导致睾丸损伤的机制，并首次证实氟伐他汀可通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号、恢复自噬/凋亡平衡、改善血睾屏障(BTB)完整性等途径发挥睾丸保护作用，为临床防治AZA所致男性生殖毒性提供了新策略。

　　

Highlight

化学试剂

硫唑嘌呤(AZA，Imuran? 50 mg片剂)：购自埃及葛兰素史克公司。氟伐他汀(Lescol 80 mg片剂)：购自西班牙诺华制药。

伦理声明

所有实验程序遵循《动物研究：体内实验报告》(ARRIVE)标准，并按照英国动物实验指南进行。本研究获扎加齐格大学动物实验伦理委员会批准(ZU-IACUC/3/F/116/2024)。

实验动物与分组

40只成年雄性白化大鼠(180-200 g，16-18周龄)

氟伐他汀和/或硫唑嘌呤对精子数量、活力及存活率的影响

硫唑嘌呤处理组大鼠的精子数量、活力及存活率较对照组显著下降(p<0.001)。AZA与氟伐他汀联用组相较于单用AZA组，上述精子参数均出现统计学意义的显著改善(p<0.001)。

氟伐他汀和/或硫唑嘌呤对睾丸重量及血清性激素的影响

如图1A所示...

讨论

硫唑嘌呤作为免疫抑制剂、抗白血病药物和抗炎剂被广泛应用于皮肤病学、肿瘤学、胃肠病学和风湿病学领域。其通过竞争性抑制嘌呤核苷酸前体干扰DNA/RNA合成。

评估男性生育力时，精子参数和氧化应激指标是关键指标。由于精子细胞膜富含多不饱和脂肪酸且胞内抗氧化酶含量低，精子对自由基攻击尤为敏感。

结论

硫唑嘌呤可诱发睾丸氧化应激和炎症反应，通过扰乱mTOR通路和自噬/凋亡相关基因表达导致血睾屏障损伤。氟伐他汀通过改善氧化平衡、调控mTOR通路、恢复自噬/凋亡平衡等机制发挥睾丸保护作用。

建议

虽然氟伐他汀在病理状态下能改善精子参数，但仍需进一步研究以全面评估其对男性生殖健康的影响。建议未来开展不同剂量和疗程的动物实验，探究氟伐他汀单用或联用AZA时对生殖系统及其他器官的潜在影响。