循环miRNA作为晚期胆道癌化学免疫治疗预测性生物标志物的探索性研究：T1219 II期试验事后分析

本研究针对晚期胆道癌(ABTC)化学免疫治疗缺乏有效预测标志物的临床难题，通过前瞻性分析T1219 II期试验中46例接受纳武利尤单抗联合吉西他滨/S-1治疗患者的血浆miRNA谱，首次发现hsa-miR-16-5p/hsa-miR-93-5p/hsa-miR-126-3p三分子标志物与治疗反应显著相关，其中hsa-miR-16-5p高表达者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别延长56%和66%。该研究为ABTC个体化治疗提供了新型无创预测工具，相关成果发表于《npj Precision Oncology》。

　　

胆道癌(Biliary Tract Cancer, BTC)作为一组高度异质性的恶性肿瘤，其治疗始终面临巨大挑战。尽管手术切除是唯一可能的治愈手段，但多数患者在确诊时已处于晚期，且疾病复发率居高不下。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗虽已改写治疗格局，但如何精准预测患者获益仍是悬而未决的难题。传统生物标志物如PD-L1表达、微卫星不稳定性(MSI-H)等在BTC中要么表现不稳定，要么发生率极低，而CA19-9等血清标志物又缺乏预测价值。这种"盲治"现状亟需突破，正是在此背景下，Nai-Jung Chiang团队将目光投向了调控网络更丰富的循环microRNA(miRNA)。

发表在《npj Precision Oncology》的这项研究创新性地将液体活检与机器学习相结合，基于T1219 II期临床试验平台，对46例接受纳武利尤单抗(nivolumab)联合吉西他滨/S-1治疗的晚期BTC患者进行纵向监测。研究采用前瞻性双时间点血浆采集策略，通过miRNeasy试剂盒提取循环miRNA，运用定制化167-miRNA panel进行表达谱分析，并采用支持向量机(SVM)算法构建预测模型。验证阶段另纳入7例接受不同PD-1抑制剂治疗的外部队列。

研究首先揭示了三重miRNA特征谱的预测价值。在基线分析中，响应组患者血浆hsa-miR-16-5p、hsa-miR-93-5p和hsa-miR-126-3p表达水平显著高于非响应组（p<0.05）。机器学习建模显示，三分子联合预测的曲线下面积(AUC)达0.81，显著优于单个miRNA指标。其中hsa-miR-16-5p展现出最强的预后关联性，其高表达患者的中位PFS延长56%（HR=0.44, 95%CI=0.12-0.85），OS延长66%（HR=0.34, 95%CI=0.07-0.7）。通过STRING-DB数据库进行的通路分析发现，这些miRNA可能通过调控TP53、AKT1和MTOR等核心节点基因影响PD-1/PD-L1通路和IL信号转导。

研究还探索了miRNA动态变化的临床意义。治疗6周后，进展组患者hsa-miR-129-5p表达显著下调2.36倍（p=0.035），而响应组则出现hsa-miR-1254和hsa-miR-574-3p的上调。虽然这些变化与生存结局的关联性较弱，但通路富集提示hsa-miR-129-5p可能通过PI3K-AKT和Toll样受体信号通路发挥抑癌作用。

在生物标志物整合方面，研究团队创造性地将miRNA特征与肿瘤突变负荷(TMB)相结合。这种复合模型对PFS的预测准确率提升至AUC=0.92，显著优于PD-L1单独预测（AUC=0.55）。值得注意的是，虽然PD-L1 CPS≥10组患者中hsa-miR-19a-3p表达差异显著（p=0.0086），但其预测效能有限，凸显了多维度标志物整合的必要性。

讨论部分深入剖析了该研究的临床转化价值。作为首个针对BTC化学免疫治疗的循环miRNA前瞻性研究，其发现的多重miRNA特征不仅具有无创检测的天然优势，更从表观遗传调控角度揭示了治疗响应的潜在机制。特别是hsa-miR-126-3p作为血管稳态调控因子，其高表达可能通过抑制VEGF通路改善肿瘤微环境，这为理解免疫治疗耐药提供了新视角。研究者同时指出，虽然MSI-H在KEYNOTE-966等大型III期试验中显示预测价值，但在本队列仅占2.1%的极低发生率，进一步佐证了开发替代性标志物的紧迫性。

该研究的局限性包括样本量较小、缺乏单纯化疗对照组等，但其建立的机器学习预测框架为后续研究提供了可扩展的分析范式。未来需要在前瞻性随机对照试验中验证这一标志物谱的预测特异性，并通过类器官模型等功能实验阐明miRNA调控免疫微环境的具体机制。从临床实践角度看，这种基于外周血的"液体活检"策略尤其适合BTC这类获取组织标本困难的高度异质性疾病，为真正实现个体化精准治疗迈出了关键一步。