微生物群介导的代谢改变揭示过敏性鼻炎小鼠肠道-鼻腔轴双向调控机制

本研究针对过敏性鼻炎(AR)发病机制中肠道-鼻腔轴互作机制不明的科学问题，通过建立卵清蛋白(OVA)诱导的AR小鼠模型，综合运用16S rRNA测序、代谢组学和转录组学技术，首次揭示了肠道与鼻腔微生物群通过代谢产物双向调控的分子机制。研究发现AR小鼠存在肠道菌群失衡（Firmicutes/Bacteroidetes比例升高）、鼻腔菌群紊乱（Proteobacteria增加），伴随色氨酸代谢异常和花生四烯酸(AA)代谢通路激活；转录组分析显示NF-κB和TNF信号通路显著激活。孟德尔随机化(MR)分析证实Lactobacillales等菌属对AR具有保护作用。该研究为AR的微生物-代谢干预提供了新靶点，发表于《Journal of Microbiology, Immunology and Infection》。

　　

过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis, AR)作为全球发病率高达10-40%的慢性炎症性疾病，其典型的打喷嚏、鼻痒等症状严重影响着患者生活质量。尽管现有治疗方案包括抗组胺药和免疫疗法，但仍有大量患者疗效不佳。近年研究发现，肠道菌群通过"肠-肺轴"调控呼吸道免疫，然而肠道与鼻腔之间的直接对话机制——"肠-鼻轴"(gut-nose axis)仍是一片未知的领域。更关键的是，微生物代谢产物如何穿越生物屏障影响远端器官？鼻腔局部菌群是否参与调控？这些问题成为破解AR发病机制的重要突破口。

为回答这些问题，Lin Dong团队在《Journal of Microbiology, Immunology and Infection》发表的研究中，创新性地采用多组学整合分析策略。研究人员首先建立OVA诱导的BALB/c小鼠AR模型，通过行为学观察和血清OVA-sIgE检测验证模型成功。关键技术包括：16S rRNA测序分析粪便和鼻灌洗液(NALF)菌群；LC-MS非靶向代谢组学检测两类样本代谢物；透射电镜观察鼻/结肠上皮屏障超微结构；免疫荧光和Western blot检测紧密连接蛋白(ZO-1/Claudin 1)表达；RNA-seq解析鼻黏膜转录组特征；最后采用两样本孟德尔随机化(MR)分析人类微生物组GWAS数据验证因果关联。

3.1. AR模型评估

OVA致敏小鼠表现出典型AR症状：喷嚏/挠鼻次数显著增加，血清OVA-sIgE水平升高5倍。组织病理显示鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润、杯状细胞增生，结肠炎症细胞增加但杯状细胞减少，证实AR伴随肠道炎症。

3.2. 肠道菌群特征

虽然α多样性无差异，但β多样性分析显示AR组菌群结构显著改变。Firmicutes/Bacteroidetes比值升高，保护性菌属Lactobacillus和Ligilactobacillus减少，而促炎菌属Muribaculaceae和Helicobacter增加。共现网络分析揭示AR组菌群互作关系紊乱。

3.3. 鼻腔菌群特征

AR组鼻腔菌群中Proteobacteria比例显著上升，Staphylococcus等致病菌富集。LEfSe分析发现S. aureus等与过敏相关的菌种在AR组特异性增加，可能通过诱导IL-36促进IgE产生。

3.4. 上皮屏障破坏

透射电镜显示AR组鼻黏膜上皮细胞间连接增宽，胞质空泡化；结肠紧密连接结构异常。Western blot证实ZO-1、Claudin 1和E-cadherin表达量下降50%-70%，免疫荧光显示蛋白分布紊乱。

3.5. 代谢组学异常

粪便中129种代谢物上调，109种下调：色氨酸代谢产物（如5-羟基色氨酸）减少，花生四烯酸(AA)及其衍生物12-HETE增加；鼻腔代谢物中α/γ-亚麻酸下降而PGE2升高。KEGG分析显示AR组甘油磷脂代谢和AA通路激活，TCA循环受阻。

3.6. 肠-鼻双向调控

Spearman相关性分析发现：肠道Limosilactobacillus与粪便色氨酸代谢物呈正相关(r>0.6)，而Muribaculum与AA代谢物正相关；有趣的是，部分肠道菌（如Parasutterella）同时与鼻腔代谢物关联，证实肠-鼻轴双向交流。

3.7. 鼻黏膜转录组

RNA-seq鉴定2168个差异基因：炎症相关基因(IL6/TNF)上调2-5倍，趋化因子(CCL2/CXCL10)显著激活。KEGG富集到NF-κB和TNF信号通路，Th17分化通路评分最高，与Th2优势应答共同构成AR免疫特征。

3.8. MR因果验证

利用人类微生物组GWAS数据的MR分析显示：Lactobacillales(order)可降低AR风险(OR=0.82)，而Escherichia(genus)增加风险；代谢物中scyllo-inositol促进AR，homostachydrine则具保护作用。

这项研究首次系统阐释了"微生物-代谢物-鼻黏膜"轴在AR中的作用机制：肠道菌群失衡通过减少保护性代谢物（如色氨酸衍生物）和增加促炎介质（如AA代谢物），破坏上皮屏障并激活Th2/Th17免疫应答；同时鼻腔菌群紊乱加剧局部炎症，形成恶性循环。特别重要的是，MR分析为微生物干预AR提供了因果证据——补充Lactobacillus等益生菌或靶向调控AA代谢可能成为新型治疗策略。该研究不仅拓展了对黏膜免疫系统"远程调控"的认知，也为开发基于微生物组的AR精准诊疗方案奠定了理论基础。

技术层面，研究创新性地整合了微生物组-代谢组-转录组数据，并通过电镜直观展示屏障损伤，多维度验证假说。局限在于动物模型与人类AR存在差异，且需进一步通过粪菌移植(FMT)实验验证特定菌群的保护作用。未来研究可聚焦于：解析关键代谢物（如indole-3-acetaldehyde）的免疫调节机制；开发针对ZO-1/Claudin 1的屏障修复剂；开展益生菌干预AR的临床试验。这些突破将推动过敏性疾病治疗从"症状控制"迈向"病因治疗"的新阶段。