磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）通过抑制TAK1蛋白激酶活性减轻脓毒症休克的新机制

为解决脓毒症中巨噬细胞介导的炎症反应失调问题，研究人员开展PHGDH调控TAK1-NF-κB/MAPK信号通路的研究。发现PHGDH通过非代谢功能直接结合TAK1，抑制其与TAB1互作，从而减轻炎症损伤。该研究为脓毒症治疗提供新靶点，发表于《Journal of Biological Chemistry》。

　　

脓毒症是全球重症监护病房的主要死亡原因之一，其核心病理机制是免疫系统过度激活导致的"炎症风暴"。巨噬细胞作为先天免疫的重要效应细胞，在脓毒症中通过TLR4/MyD88/TAK1信号通路释放大量促炎因子，但如何精确调控这一过程仍是未解难题。有趣的是，作为丝氨酸合成通路（SSP）的关键限速酶——磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），近年来被发现具有独立于代谢功能的调控作用，但其在脓毒症中的作用机制尚不明确。

为探究这一问题，天津医科大学于秋晶团队通过临床样本分析、基因敲除小鼠模型和AAV介导的基因治疗等技术，系统研究了PHGDH在脓毒症中的调控作用。研究首先收集了全身炎症反应综合征（SIRS）和脓毒症患者的外周血单核细胞（PBMCs），发现PHGDH表达显著降低；随后构建了髓系特异性PHGDH敲除小鼠（Phgdh^fl/flLyz2-Cre⁺），采用盲肠结扎穿孔（CLP）、LPS和E.coli诱导的脓毒症模型，结合体外巨噬细胞实验，发现PHGDH缺失会加剧炎症反应和器官损伤。

研究结果揭示：

1. 1.

   PHGDH下调巨噬细胞促炎因子产生

   临床样本和动物实验均显示LPS刺激后PHGDH表达降低。在RAW264.7细胞和原代巨噬细胞中，PHGDH敲除显著增加IL-1β和IL-6表达，而过表达则抑制这些因子产生。髓系特异性PHGDH敲除小鼠在CLP和LPS模型中表现出更高的死亡率、更严重的肺损伤和炎症因子释放。

2. 2.

   髓系PHGDH缺失加剧脓毒症休克

   PHGDH-KO小鼠在CLP术后24小时血清肌酐、AST/ALT水平显著升高，肺组织湿干比增加2.3倍，TUNEL阳性细胞增多，证实PHGDH具有器官保护作用。值得注意的是，在CCl₄诱导的急性肝炎模型中，PHGDH缺失同样加剧了肝脏炎症。

3. 3.

   PHGDH与丝氨酸代谢的差异化调控

   与PHGDH缺失促炎相反，丝氨酸/甘氨酸（SG）缺乏饮食可减轻LPS诱导的炎症。这种"悖论"提示PHGDH可能通过非代谢功能发挥作用。

4. 4.

   PHGDH抑制TAK1-NF-κB/MAPK通路

   机制研究发现PHGDH特异性结合TAK1（而非TLR4、MyD88等其他通路蛋白），通过其286-533氨基酸结构域阻断TAK1-TAB1互作。免疫共沉淀显示LPS刺激15-60分钟后PHGDH-TAK1结合减少，同时TAK1磷酸化增强。

5. 5.

   四聚体构象对功能的关键影响

   通过交联实验和抑制剂CBR-5884处理，发现PHGDH以四聚体形式发挥作用。酶活性位点突变体V425M因无法形成四聚体，丧失了抑制TAK1的能力。这种构效关系为药物设计提供了新思路。

6. 6.

   AAV靶向治疗的应用潜力

   采用AAV-Lungx载体在肺巨噬细胞中过表达PHGDH，可使LPS攻击小鼠的存活率提高40%，血清IL-1β水平降低62%，证实了其治疗潜力。

这项研究首次阐明PHGDH通过"酶活性非依赖"的方式调控先天免疫，为脓毒症治疗提供了双重靶向策略：既可补充丝氨酸代谢产物维持细胞稳态，又可利用PHGDH-TAK1相互作用特异性抑制炎症通路。论文创新性地将免疫代谢与信号转导研究相结合，为理解代谢酶的多功能特性提供了范式。未来针对PHGDH四聚化的小分子激动剂开发，或将成为脓毒症精准治疗的新方向。