基于机器学习的脓毒症凝血功能障碍候选基因筛选及黄芩素免疫调节机制研究

本研究针对脓毒症(Sepsis)高死亡率的核心问题——凝血功能障碍(CD)，通过机器学习算法筛选出MMP9、ARG1和FYN三个关键靶基因，构建了诊断效能优异的列线图模型。研究人员结合转录组学分析和分子对接技术，首次揭示黄芩素(baicalein)可能通过调控NF-κB/MAPK/JNK信号通路改善脓毒症凝血异常，为开发靶向治疗策略提供了新思路。

　　

脓毒症作为全球致死率最高的危重症，每年导致280万死亡病例，其核心病理环节——凝血功能障碍(Coagulation Disorders, CD)至今缺乏特异性治疗手段。传统抗凝疗法面临出血风险与剂量把控的双重困境，而天然化合物黄芩素(baicalein)虽在抗炎抗氧化方面表现突出，但其改善脓毒症CD的分子机制始终成谜。这项发表于《Human Genomics》的研究创新性地融合机器学习与多组学分析，不仅破解了脓毒症凝血异常的基因密码，更为中药活性成分的现代化研究提供了范式。

研究团队运用三大关键技术：1) 从GEO数据库获取904例临床样本转录组数据(GSE65682/GSE95233/GSE54514)，通过LASSO-SVM-RF三重机器学习筛选特征基因；2) 采用列线图(nomogram)建模实现脓毒症风险可视化预测(AUC=0.996)；3) 结合免疫浸润分析ssGSEA和分子对接技术，揭示黄芩素与靶蛋白的结合潜能(结合能<-7.4kcal/mol)。

关键研究发现

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   候选基因鉴定：通过差异表达分析筛选760例脓毒症血液样本，机器学习交叉验证锁定MMP9/ARG1/FY^N核心基因集。其中金属蛋白酶MMP9和精氨酸酶ARG1显著上调，酪氨酸激酶FY^N异常下调。

1. 1.

   诊断模型构建：基于三基因构建的列线图展现卓越预测性能，外部验证队列准确率达99.6%。生存分析显示ARG1/FY^N表达量与患者预后显著相关(p<0.05)。

2. 2.

   机制解析：GSEA揭示候选基因富集于补体凝血级联(Complement and coagulation cascades)等通路。免疫浸润显示ARG1/MMP9与效应记忆CD8⁺ T细胞呈负相关(cor=-0.69)，而FY^N呈正相关(cor=0.78)。

3. 3.

   黄芩素干预潜力：分子 docking证实黄芩素与MMP9(-9.7kcal/mol)、ARG1(-8.4kcal/mol)、FY^N(-7.4kcal/mol)强效结合，RT-qPCR验证基因表达改变。

研究启示

该研究首次建立脓毒症CD的"基因-通路-免疫"调控网络：MMP9通过NF-κB促进炎症因子释放，ARG1介导免疫抑制微环境，FY^N缺失则削弱T细胞功能。黄芩素可能通过多靶点协同作用，同时抑制MAPK磷酸化和JNK/STAT3信号转导，打破"炎症-凝血"恶性循环。未来需开展功能实验验证黄芩素对CD8⁺ T细胞亚群的重编程作用，推动脓毒症精准治疗发展。