PCBP2通过稳定IGF2 mRNA改善颗粒细胞线粒体功能从而缓解早发性卵巢功能不全的机制研究

本研究揭示了RNA结合蛋白PCBP2通过稳定胰岛素样生长因子2（IGF2）mRNA，抑制颗粒细胞凋亡、恢复线粒体功能，最终改善早发性卵巢功能不全（POI）小鼠卵巢功能的新机制。该发现为POI治疗提供了潜在靶点（PCBP2/IGF2轴），填补了线粒体功能障碍与卵巢功能关联研究的空白。

　　

Highlight

PCBP2与IGF2 mRNA的结合通过恢复颗粒细胞线粒体功能改善早发性卵巢功能不全小鼠的卵巢功能

Abstract

背景

早发性卵巢功能不全（POI）以卵巢功能早期衰退为特征，严重影响女性生育力。胰岛素样生长因子2（IGF2）被认为具有维持卵巢功能的作用，但其在POI中的具体机制尚不明确。本研究探索了IGF2及其结合蛋白PCBP2在POI中的作用，重点关注它们对颗粒细胞线粒体功能和卵巢功能的影响。

方法

通过环磷酰胺（CTX）诱导POI小鼠模型，采用ELISA、RT-qPCR、Western blot和组织学方法评估卵巢功能及IGF2水平。用CTX处理人类颗粒细胞（KGN），通过过表达/敲低IGF2和PCBP2，并应用线粒体解偶联剂CCCP，评估其对凋亡、线粒体功能和线粒体分裂蛋白的影响。采用RIP和RNA pull down验证PCBP2与IGF2 mRNA的结合，用放线菌素D检测mRNA稳定性。最后在动物模型中过表达PCBP2评估其治疗效果。

结果

POI小鼠卵巢中IGF2表达降低，伴随动情周期紊乱、激素失衡和卵泡数量减少。IGF2过表达可抑制CTX诱导的KGN细胞凋亡，恢复线粒体功能并下调线粒体分裂蛋白（Drp1等），这些效应可被CCCP预处理逆转。PCBP2在POI模型中被下调，其通过稳定IGF2 mRNA促进表达；敲低IGF2会抵消PCBP2的保护作用。动物实验中，PCBP2过表达显著改善激素水平、增加卵巢重量和卵泡数量，并缓解颗粒细胞凋亡和线粒体损伤。

结论

PCBP2通过稳定IGF2 mRNA促进其表达，从而抑制颗粒细胞凋亡、恢复线粒体功能，最终改善POI小鼠卵巢功能。本研究揭示了PCBP2/IGF2轴在POI中的关键作用，为靶向治疗提供了新思路。