UBE2C通过APC/CCDH1介导的WDR76降解稳定KRAS促进胰腺肿瘤发生

胰腺癌治疗面临KRAS靶向难题，浙江大学团队揭示UBE2C-APC/CCDH1-WDR76轴调控KRAS蛋白稳定性的新机制。研究发现UBE2C通过降解肿瘤抑制因子WDR76阻止KRAS泛素化降解，激活MAPK信号通路，在基因敲除小鼠模型中证实该轴可显著抑制胰腺癌进展。这项发表于《Cancer Letters》的研究为KRAS驱动型肿瘤提供了新的治疗靶点。

　　

胰腺癌作为"癌中之王"，其凶险程度与KRAS基因突变密切相关。超过90%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者携带KRAS突变，这使得开发靶向疗法成为医学界数十年的难题。虽然近年来KRAS^G12C特异性抑制剂取得突破，但针对胰腺癌最常见的KRAS^G12D突变仍缺乏有效手段。更棘手的是，KRAS蛋白本身缺乏典型药物结合位点，被长期视为"不可成药"靶点。面对这一困境，科学家们开始探索通过调控KRAS蛋白稳定性这一全新角度来攻克难题。

在这项发表于《Cancer Letters》的研究中，Linchen Wang等研究者将目光投向了泛素-蛋白酶体系统。前期生物信息学分析发现，泛素结合酶UBE2C在胰腺癌中异常高表达且与患者不良预后相关，但其作用机制尚不明确。研究团队通过多维度实验证实，UBE2C通过一条全新的分子通路——UBE2C-APC/C^CDH1-WDR76轴，稳定KRAS蛋白并促进胰腺肿瘤发生。这一发现不仅揭示了KRAS蛋白稳态调控的新机制，更为开发靶向KRAS降解的治疗策略提供了理论依据。

研究团队运用了多种关键技术：通过TCGA和GEPIA数据库进行生物信息学分析；构建条件性基因敲除小鼠模型（Ube2c^fl/fl;Kras^G12D;Pdx1-cre）；采用胰腺导管注射AAV8-shWdr76实现组织特异性基因沉默；利用免疫共沉淀（IP）和体内泛素化实验验证蛋白相互作用；通过免疫组化（IHC）和免疫印迹（IB）分析临床样本和小鼠模型中的蛋白表达变化。

【UBE2C水平在PDAC中上调并与不良预后相关】

研究者首先通过数据库分析和85例临床样本验证，发现UBE2C在mRNA和蛋白水平均显著高表达于胰腺癌组织，且高表达患者生存期更短。细胞实验显示，UBE2C敲低抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭，而过表达则促进这些恶性表型。

【Ube2c缺失抑制Kras^G12D驱动的胰腺肿瘤发生】

在Kras^G12D驱动的PDAC小鼠模型中，胰腺特异性敲除Ube2c显著延缓了胰腺上皮内瘤变（PanIN）向浸润性癌的进展，小鼠生存期延长约60天。值得注意的是，Ube2c缺失对正常胰腺发育无影响，表明其靶向治疗的潜在安全性。

【Ube2c缺失通过促进KRAS降解抑制MAPK信号】

机制研究发现，Ube2c敲除导致KRAS蛋白稳定性降低，半衰期从12小时缩短至6小时。进一步实验证实，Ube2c缺失通过增强KRAS泛素化促进其降解，从而抑制下游ERK磷酸化，但对PI3K/AKT等通路无显著影响。

【CUL1-WDR76 E3连接酶介导KRAS降解】

研究者意外发现，WDR76更倾向于与CUL1而非既往报道的CUL4形成E3连接酶复合物。在Ube2c缺失条件下，WDR76蛋白水平升高，通过CUL1促进KRAS多聚泛素化和降解。临床样本分析显示，随着PDAC进展，WDR76表达逐渐降低，而KRAS^G12D和UBE2C水平升高。

【WDR76是APC/C^CDH1 E3连接酶的底物】

深入研究发现，UBE2C与APC/C^CDH1协同促进WDR76降解。WDR76蛋白N端的KEN-box基序（25KEN27）对其被CDH1识别至关重要，该位点突变可使WDR76半衰期延长3倍。

【WDR76敲除挽救Ube2c缺失的抑癌效应】

通过胰腺导管注射AAV8-shWdr76，研究者成功逆转了Ube2c敲除对KRAS-MAPK通路的抑制和对肿瘤发展的阻断作用，证实了WDR76在该通路中的核心地位。

这项研究首次阐明了UBE2C在胰腺癌中的致癌机制：KRAS突变激活→UBE2C上调→APC/C^CDH1介导的WDR76降解→KRAS蛋白积累→MAPK信号持续激活，形成一个恶性循环。这一发现具有重要转化价值：一方面，针对UBE2C-WDR76轴开发的小分子降解剂或能克服KRAS靶向治疗的耐药难题；另一方面，WDR76作为"分子刹车"，其表达水平可能成为预测胰腺癌预后的生物标志物。研究还提示，APC/C^CDH1在不同肿瘤中可能发挥相反作用，这一发现拓展了对泛素系统调控复杂性的认知。

该研究的创新性在于：首次将UBE2C的促癌功能与KRAS蛋白稳定性调控联系起来；发现WDR76偏好与CUL1而非CUL4结合这一新特征；通过精巧的基因工程小鼠模型，在体内验证了靶向该通路治疗PDAC的可行性。这些发现为开发针对KRAS驱动型肿瘤的精准治疗策略提供了新思路。