新型1,2,4-三唑席夫碱杂合1,4-萘醌类STAT3抑制剂的发现及其抗肿瘤机制研究

（编辑推荐）本研究通过分子杂交策略设计合成10种新型1,4-萘醌-1,2,4-三唑衍生物，其中化合物S1对HeLa、HepG2等癌细胞系展现显著抑制活性（IC50 0.8089-5.066 μM），Western blot和Q-PCR证实其通过靶向STAT3信号通路（含SH2结构域）发挥抗肿瘤作用，且具备血脑屏障穿透能力，为STAT3抑制剂开发提供新思路。

　　

Highlight

本研究通过四步合成法构建了10种新型1,4-萘醌-1,2,4-三唑杂合衍生物，其中化合物S1展现出卓越的广谱抗肿瘤活性。

Synthesis

目标化合物S1~S10的合成路线如方案1所示。所有结构均经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证。该合成路线的显著缺陷是第二步需使用剧毒试剂炔丙醇，且产率较低。

In vitro cell growth inhibition

CCK-8实验显示，S1对HeLa、HepG2、U87和LN229细胞的IC₅₀分别为5.066 μM、0.8089 μM、1.970 μM和1.412 μM，呈现剂量依赖性抑制。Western blot证实S1能有效阻断IL-6诱导的STAT3磷酸化，其作用机制类似于临床三期药物BBI608。

Conclusions

通过分子杂交策略成功开发出靶向STAT3的新型抑制剂S1，该化合物不仅具有优异的血脑屏障穿透率（>30%），在动物实验中还展现出良好的药代动力学特性，为治疗STAT3异常激活的恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤）提供了候选分子。

（注：翻译时保留了STAT3、IC₅₀等专业术语的原始格式，采用"血脑屏障"等符合中文文献习惯的表达，并运用"剂量依赖性"等生动表述增强可读性）