基于焦亡阻断和氢疗协同调控的镁-明胶复合微球支架重塑骨质疏松炎症微环境促进骨修复

本研究针对骨质疏松治疗中炎症微环境(IME)破坏骨稳态的难题，开发了负载富马酸二甲酯(DMF)的镁基复合微球支架(GelMa/Mg/DMF MS)。该材料通过持续释放H2、Mg2+和DMF，激活NRF2/HO-1通路抑制NLRP3/CASP1/GSDMD介导的成骨细胞焦亡(pyroptosis)，同时利用氢疗的抗氧化作用重塑IME，显著改善OVX小鼠的骨缺损修复。该研究为骨质疏松的双通路治疗提供了新策略。

　　

骨质疏松作为全球老龄化社会面临的重大健康挑战，其治疗困境主要源于炎症微环境(IME)导致的骨稳态失衡。传统药物如双膦酸盐虽能抑制骨吸收，但存在颌骨坏死等副作用；而抗炎药物又面临首过效应强、生物利用度低等问题。更棘手的是，近年研究发现焦亡(pyroptosis)这种高度炎性的程序性细胞死亡形式，会通过NLRP3/CASP1/GSDMD通路促使成骨细胞释放IL-1β等炎症因子，形成恶性循环——既抑制骨形成又激活破骨细胞。如何打破这个循环成为治疗关键。

针对这一难题，苏州大学团队在《Nature Communications》发表创新研究，设计出具有"双管齐下"功能的镁-明胶复合微球支架。该研究首先通过临床样本分析证实：骨质疏松患者血清中IL-1β水平与骨密度T值呈负相关，骨组织中GSDMD蛋白表达显著升高。在OVX小鼠模型中，观察到焦亡的成骨细胞不仅丧失矿化能力，还会通过分泌炎症因子激活破骨细胞，形成更大的骨吸收陷窝。

研究采用紫外固化技术制备多孔GelMa/Mg/DMF微球支架，关键创新在于将三种治疗要素有机整合：镁球与体液反应产生具有抗氧化作用的H₂；DMF通过修饰KEAP1蛋白激活NRF2通路抑制焦亡；持续释放的Mg²⁺促进骨修复。技术路线涵盖患者队列分析、微球材料表征、Transwell共培养系统、micro-CT骨量评估等。

Pyroptosis disrupts bone homeostasis in osteoporosis

临床数据显示骨质疏松患者骨组织中NLRP3/CASP1/GSDMD通路显著激活，血清IL-1β水平升高2.3倍。体外实验证实LPS/ATP诱导的BMSCs焦亡会使细胞膜形成GSDMD孔道，ALP活性降低67%，同时使共培养的破骨细胞吸收面积增加3倍。

Fabrication and material characterization

SEM显示微球呈20μm的花瓣状多孔结构，EDS证实镁元素均匀分布。ICP检测显示微球可持续释放Mg²⁺达21天，甲基蓝实验证实其产氢能力。

Modulation of the IME

微球处理使Raw264.7细胞中M2型标志物CD206表达量提升33倍，ROS水平下降58%。ELISA显示细胞因子IL-1β分泌减少72%，同时抗炎因子TGF-β增加2.1倍。

Enhancement of osteoblast differentiation

TEM证实DMF能阻止细胞膜破裂。微球组BMSCs的ALP和ARS染色强度分别提高2.4倍和3.1倍，OCN蛋白表达量达对照组的2.8倍。

Regulation of osteoclasts

RNA-seq发现微球可抑制ERK磷酸化。共培养实验中，微球使破骨细胞环直径缩小61%，骨片吸收面积减少73%。

In vivo therapeutic effects

Micro-CT显示植入8周后，微球组颅骨缺损的BV/TV值提升2.7倍，全身骨密度增加31%。TRAP染色显示破骨细胞数量减少68%，免疫荧光证实局部M2型巨噬细胞占比达82%。

这项研究开创性地将焦亡阻断与氢疗相结合，通过材料学设计实现时空可控的药物递送。其科学价值在于阐明：骨质疏松不仅是骨量丢失，更是由焦亡驱动的系统性炎症疾病。GelMa/Mg/DMF微球通过"上游阻断炎症源头+下游调控微环境"的双重机制，为骨质疏松治疗提供了全新范式。未来可进一步探索该平台在类风湿性关节炎等炎症性骨病中的应用潜力。