新型抗乙肝药物贝西福韦二吡呋酯马来酸盐(Besifovir dipivoxil maleate, BSV)在降低慢性乙型肝炎相关肝癌风险中的优势研究

本研究针对慢性乙型肝炎(CHB)患者肝癌(HCC)预防的临床需求，通过多中心回顾性队列分析比较了贝西福韦二吡呋酯马来酸盐(BSV)与恩替卡韦(ETV)、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)、替诺福韦二吡呋酯(TDF)等一线抗病毒药物(AVT)的疗效。研究发现BSV组肝癌发生率显著低于ETV/TDF组(4.3 vs 12.5/12.3每千人年)，经倾向评分匹配后风险比(HR)降低67-73%，提示BSV可能通过独特机制(如L-肉碱补充)增强抗肿瘤效果，为CHB个体化治疗提供新选择。

　　

慢性乙型肝炎(CHB)是全球肝癌(HCC)的主要病因，尽管现有核苷(酸)类似物(NAs)如恩替卡韦(ETV)和替诺福韦能有效抑制病毒复制，但肝癌风险仍存显著差异。韩国学者Jae Seung Lee和Sung Won Lee团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次对新型抗病毒药物贝西福韦二吡呋酯马来酸盐(Besifovir dipivoxil maleate, BSV)的防癌效果进行了系统评估。

研究采用多中心回顾性队列设计，纳入2017-2022年韩国6家三级医院的2889例初治CHB患者，分为BSV(n=486)、ETV(n=852)、TAF(n=801)和TDF(n=750)四组。通过稳定逆概率加权(IPTW)和倾向评分匹配(PSM)控制混杂因素，中位随访38.6个月期间记录HCC发生率。关键发现显示BSV组肝癌年发病率仅4.3/1000人年，显著低于ETV(12.5)和TDF(12.3)，经多变量调整后风险降低约70%。尤其值得注意的是，BSV需联用L-肉碱的特性可能通过保护线粒体功能产生额外抗癌效益。

主要技术方法

研究团队收集了六家韩国医疗中心初治CHB患者的电子病历数据，采用振动控制瞬时弹性成像(VCTE)评估肝硬度(LS)，通过多因素Cox回归和E值分析评估未测量混杂因素的影响。采用四种统计模型：原始队列分析、IPTW加权、1:1 PSM和基于肝硬化的亚组分析。

患者特征

BSV组男性比例(61.3%)和肝硬化比例(38.5%)显著高于其他组，而ETV组患者年龄更大且合并症更多。尽管基线特征存在差异，但通过统计校正确保了结果可靠性。

HCC发生率比较

原始数据显示BSV组HCC发生率最低(1.2%)，与TAF组无统计学差异，但显著低于ETV(4.5%)和TDF(4.3%)。经IPTW调整后，ETV/TAF/TDF组的aHR分别为2.836、2.784和3.294(P均<0.05)。

机制探讨

除直接抗病毒作用外，BSV可能通过以下途径抑制HCC：(1)联用L-肉碱改善线粒体功能；(2)降低肝内共价闭合环状DNA(cccDNA)水平；(3)调节p7TP3肿瘤抑制通路。这与TDF/TAF通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路抗纤维化的机制形成互补。

临床意义

该研究为BSV作为韩国指南推荐的一线AVT提供了高级别循证依据，特别适合需长期治疗且关注HCC风险的患者。未来需延长随访验证BSV对晚期肝纤维化患者的保护作用，并探索其与免疫调节剂的联合应用潜力。