SLC27A1介导长链脂肪酸转运促进DAG-3-P合成加速结直肠癌转移的机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)转移的临床挑战，通过整合循环肿瘤细胞(CTC)组学与机器学习技术，首次揭示SLC27A1介导的长链脂肪酸(LCFA)转运通过促进二酰基甘油-3-磷酸(DAG-3-P)合成驱动转移的分子机制。构建的预测模型准确率达95%，实验证实抑制SLC27A1可显著降低癌细胞迁移侵袭能力，为CRC防治提供新靶点。

　　

结直肠癌是全球发病率第三的恶性肿瘤，其转移是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得进展，但转移性结直肠癌的5年生存率仍不足15%。更令人担忧的是，该病在年轻人群中的发病率正以每年2%的速度攀升。临床上面临两大核心难题：一是缺乏精准预测转移风险的生物标志物，二是对驱动转移的代谢重编程机制认识不足。传统研究多基于原发灶活检样本，而循环肿瘤细胞(CTC)作为"液态活检"靶标，能动态反映转移过程中的关键分子事件，为破解转移之谜提供了新视角。

《Scientific Reports》最新发表的这项研究另辟蹊径，从肿瘤细胞适应微环境的独特需求出发，聚焦维生素、核苷酸转运通路，结合多组学分析和人工智能算法，发现脂肪酸转运蛋白SLC27A1是驱动转移的关键开关。研究人员创新性地采用"计算预测-实验验证"双轮驱动策略：通过GEO数据库获取CRC患者CTC样本和转移灶转录组数据(GSE131418、GSE31023)，运用多维尺度分析(MDS)筛选特征性CTC亚群；采用层次聚类和机器学习构建预测模型；结合NHANES数据库进行人群营养流行病学分析；最后通过基因沉默实验在Caco-2和T84细胞系验证功能机制。

数据预处理与功能通路鉴定

通过MDS分析剔除CTC样本中的背景噪声，锁定差异显著的CTC亚群。基于Reactome数据库的转运通路基因集进行层次聚类，发现维生素/核苷酸转运通路显著区分转移与非转移样本，提示该通路与CRC转移密切相关。

CRC转移预测模型与关键基因鉴定

采用多元自适应回归样条算法构建预测模型，在训练集(MCC子集)达到99%准确率，验证集(Consortium子集)ROC曲线下面积(AUC)为0.97。特征重要性分析显示，SLC27A1对模型贡献度最高，其表达水平与转移风险呈强正相关。

SLC27A1作用机制解析

该基因编码的长链脂肪酸转运蛋白可将胞外LCFA内运，经ACS_L、GPAT、AGPAT酶系催化生成DAG-3-P。转移灶中该通路基因表达显著高于原发灶，且各酶编码基因间存在强协同表达关系。DAG-3-P作为膜磷脂前体，通过改变膜流动性促进肿瘤细胞侵袭。

临床风险模型构建

基于SLC27A1表达构建的列线图模型，在GSE103479等4个独立数据集验证显示：高风险组(PR>0.5)患者生存期显著缩短(P<0.01)，证实其临床预测价值。NHANES数据分析提示高脂饮食人群癌症发生率提升1.8倍。

功能实验验证

siRNA沉默SLC27A1使Caco-2细胞迁移距离减少54%(211 vs 462μm)，T84细胞侵袭数下降60%(151 vs 383个)。Western blot证实基因沉默效率>50%，划痕实验和Transwell实验均显示转移能力显著抑制。

这项研究首次阐明SLC27A1-LCFA-DAG-3-P轴在CRC转移中的核心作用，突破传统原发灶研究的局限，从动态转运代谢视角揭示转移新机制。所建预测模型为临床评估转移风险提供量化工具，而饮食干预与靶向SLC27A1的结合策略可能成为防治转移的新突破口。研究创新性地整合计算生物学与湿实验验证，为肿瘤代谢研究范式转型提供典范，对实现精准医疗具有重要转化价值。