镍催化炔丙基卤化物与乙烯基卤化物的对映选择性还原交叉偶联反应：高效构建手性跳跃烯炔骨架

研究人员针对手性跳跃烯炔(skipped enynes)合成方法受限的问题，开发了镍催化炔丙基卤化物与乙烯基卤化物的不对称还原交叉偶联(RCC)新策略。该研究采用NiBr2•glyme/CN-Box催化体系，在2-MeTHF溶剂中实现了80%收率和98:2 e.r.的对映选择性控制，突破了传统方法对预金属试剂的依赖，为复杂分子构建提供了新思路。

　　

在有机合成化学领域，手性跳跃烯炔(skipped enynes)作为同时含有烯烃和炔烃官能团的重要结构单元，因其独特的反应活性和在天然产物中的广泛存在而备受关注。这类化合物中的烯炔间隔排列模式为后续多样化转化提供了丰富可能性，但如何高效构建其手性中心始终是合成化学家面临的挑战。传统合成方法主要依赖过渡金属催化的不对称烯丙基烷基化反应，或使用预先制备的有机金属试剂，这些策略往往面临底物范围有限、反应条件苛刻等问题。特别是在需要同时控制立体化学和区域选择性的情况下，现有方法显得捉襟见肘。

针对这一瓶颈问题，Hang Zhou、Yuchi Zhao等研究人员在《Tetrahedron Chem》发表了一项创新性工作。他们巧妙利用镍催化还原交叉偶联(Reductive Cross-Coupling, RCC)策略，实现了炔丙基卤化物与乙烯基卤化物的高效不对称偶联。与传统方法相比，这种策略避免了敏感有机金属试剂的使用，直接以易得的卤代烃为原料，在温和条件下一步构建C(sp³)-C(sp²)键，同时完美控制立体化学。

研究团队采用镍催化体系结合手性配体筛选、底物范围拓展和机理验证实验等系统研究手段。关键技术包括：1) 使用NiBr₂•glyme催化剂与定制CN-Box配体(L9)的组合；2) 优化反应条件发现2-MeTHF为最佳溶剂，TBAI/NaI双添加剂体系显著提高效率；3) 通过TEMPO捕获和自由基探针实验证实反应经历自由基途径；4) 运用X射线晶体学确定产物绝对构型。

在反应优化部分，研究人员通过系统筛选发现，在2-MeTHF溶剂中，使用含氰基的恶唑啉配体CN-Box(L5)可获得28%收率和81:19 e.r.。进一步结构修饰得到最优配体L9，将收率提升至80%，对映选择性达到98:2。温度实验表明0°C最有利于保持高立体控制。

底物适用性研究展示了该方法的广泛适用性。对于乙烯基溴化物，无论是给电子基(如对甲氧基)还是吸电子基(如对氰基)取代的苯乙烯衍生物都能顺利反应(产物4-14)。值得注意的是，对卤代芳基(如对氯、对溴)兼容性良好(10-11)，避免了常见的镍催化自偶联副反应。萘基(16)和噻吩基(17)杂环底物也表现优异，但吡啶基底物(18)因配位干扰导致消旋化。炔丙基氯底物方面，伯仲烷基(20-33)、含醚键(23)、酯基(27)甚至Boc保护胺基(33)都能很好兼容。

合成应用实验生动展示了产物的转化潜力：Lindlar催化剂选择性氢化得到顺式烯烃34；TBAF脱硅基获得末端炔35后，可进行甲醛加成(36)、NBS溴化(37)、点击化学(38)和Sonogashira偶联(39)等多种衍生化，为复杂分子构建提供了丰富可能性。

机理研究表明，反应可能经历镍(I)对乙烯基溴化物的氧化加成生成Ni(III)中间体(int-I)，经锌还原为Ni(II)物种(int-II)，再捕获由卤素原子转移(XAT)产生的炔丙基自由基，最终通过高价Ni(III)中间体(int-III)的还原消除完成催化循环。TEMPO捕获实验分离到炔丙基-TEMPO加合物40，自由基钟实验检测到15%的环化产物42，均为自由基机理提供了直接证据。

这项研究代表了过渡金属催化不对称合成的重要进展，其科学价值主要体现在三个方面：首先，发展了首例镍催化炔丙基/乙烯基卤化物的对映选择性RCC反应，突破了传统方法对有机金属试剂的依赖；其次，通过精心设计的CN-Box配体实现了优异的立体控制(最高98:2 e.r.)；最后，温和的反应条件与广泛的官能团耐受性使其具有突出的实用价值。该成果为手性跳跃烯炔类生物活性分子的高效合成开辟了新途径，对天然产物全合成和药物研发具有重要意义。