瘢痕疙瘩中LINE-1和Alu重复序列甲基化异常：年龄相关性表观遗传调控机制与治疗新靶点

本研究针对瘢痕疙瘩（Keloid）这一临床难治性纤维增生性疾病，通过COBRA（Combined Bisulfite Restriction Analysis）技术首次系统分析了LINE-1和Alu转座子元件的DNA甲基化状态。研究发现瘢痕疙瘩组织中LINE-1（P<0.0001）和Alu（P=0.0147）呈现显著低甲基化特征，且与年龄呈负相关，揭示了表观遗传失调在瘢痕形成中的关键作用，为开发靶向DNA甲基转移酶（DNMTs）的新型疗法提供了理论依据。

　　

瘢痕疙瘩是皮肤创伤修复过程中出现的"失控"现象，这种异常增生的疤痕组织会像藤蔓般超越原始伤口边界蔓延生长，不仅造成瘙痒疼痛、关节功能障碍，更给患者带来沉重的心理负担。尽管现有治疗手段如手术切除、激素注射等层出不穷，但复发率居高不下，究其根源在于对发病机制的认识仍存在盲区。近年研究发现，这种良性肿瘤样病变与恶性肿瘤共享某些分子特征，特别是表观遗传调控异常可能扮演关键角色。

转座子（Transposable elements）作为人类基因组的"暗物质"，约占34%的遗传信息，其中LINE-1（长散布核元件）和Alu（短散布核元件）是最活跃的两类。正常情况下，DNA甲基化如同"分子锁"般沉默这些转座元件，维持基因组稳定性。当这把"锁"出现故障时，可能导致邻近基因异常激活，触发纤维化信号通路。泰国朱拉隆功大学Piyawan Prabsattru团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次绘制了瘢痕疙瘩中这两类转座子的甲基化图谱。

研究人员采用COBRA技术分析38例瘢痕疙瘩与32例正常皮肤（取自眼睑成形术）标本，通过特异性酶切和电泳定量检测甲基化水平。关键发现包括：

甲基化水平差异

瘢痕疙瘩呈现全局性低甲基化特征，LINE-1甲基化程度较正常皮肤降低5.3%（P<0.0001），Alu降低2.8%（P=0.0147）。具体而言：

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  LINE-1部分甲基化模式mCuC显著减少（30.2% vs 35.6%，P=0.021）

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  Alu部分甲基化模式uCmC明显下降（30.4% vs 35.7%，P=0.0016）

• •

  两种元件的完全非甲基化模式uCuC均显著增加

年龄相关性

Alu甲基化与年龄呈现显著负相关（瘢痕组r=-0.37，P=0.022；正常组r=-0.49，P=0.0048），LINE-1也呈现相似趋势但未达统计学意义。年轻个体甲基化水平普遍高于年长者，提示衰老过程中DNA甲基转移酶活性下降可能是重要诱因。

性别差异

虽然LINE-1甲基化无性别差异，但正常皮肤中Alu甲基化存在显著性别二态性（P=0.0018），而瘢痕组织这种差异消失，暗示疾病可能打破生理性别的表观遗传调控平衡。

分子机制探讨

低甲基化可能通过多种途径促进瘢痕形成：

1. 1.

   解除对TGF-β等促纤维化基因的抑制

2. 2.

   激活LINE-1编码的逆转录酶导致基因组不稳定

3. 3.

   释放AluRNA诱发干扰素炎症反应

   研究特别指出，DNMTs活性随年龄下降可能是甲基化丢失的主因，这与肿瘤发生机制高度相似，支持将瘢痕疙瘩视为"伪恶性肿瘤"的理论。

这项研究首次建立转座子甲基化异常与瘢痕疙瘩的分子联系，为临床带来多重启示：甲基化水平可能作为预测瘢痕风险的生物标志物；针对DNMTs的靶向药物（如5-氮杂胞苷）或siRNA沉默转座子转录本有望成为新型治疗策略；年轻创伤患者可能需要更积极的预防性干预。未来研究需在更大样本中验证这些发现，并探索单细胞水平的甲基化异质性，为精准医疗奠定基础。