有氧运动通过抑制circMETTL9介导的巨噬细胞胞外诱捕网形成缓解过敏性气道炎症

推荐：本研究针对哮喘治疗中药物副作用大和运动诱发的支气管收缩问题，探索有氧运动通过调控circMETTL9/IGFBP3/EIF4A3通路抑制巨噬细胞胞外诱捕网（METs）形成的分子机制。研究发现circMETTL9与IGFBP3竞争性结合EIF4A3的DEXDc结构域，激活CXCL12-CXCR4信号轴驱动METs，而有氧运动可下调circMETTL9表达。该成果为哮喘的肺康复策略和靶向治疗提供了新依据。

　　

哮喘是全球范围内最常见的慢性呼吸道疾病之一，影响着数亿人的健康。尽管药物治疗能够有效控制症状，但长期使用可能带来骨质疏松等副作用。与此同时，运动作为非药物干预手段，虽然被全球哮喘防治倡议（GINA）推荐，却可能因运动诱发的支气管收缩而让患者望而却步。这种矛盾促使科学家们深入探索：有氧运动究竟如何影响哮喘？其背后的分子机制是什么？

近期发表在《Non-coding RNA Research》上的研究给出了突破性答案。来自山东大学护理与康复学院的Haixia Wang、Ting Gao等研究者发现，有氧运动能够通过一种名为circMETTL9的环状RNA，调控巨噬细胞胞外诱捕网（METs）的形成，从而缓解过敏性气道炎症。这一发现不仅揭示了运动改善哮喘的新机制，还为开发靶向治疗策略提供了重要线索。

研究人员运用了多项关键技术：通过卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型结合跑步机训练建立运动干预体系；采用RNA测序筛选差异表达的circRNA；利用RNA免疫共沉淀（RIP）和RNA pull-down验证circMETTL9与EIF4A3的相互作用；构建共培养系统模拟气道上皮细胞与巨噬细胞的通讯；通过腺相关病毒（AAV）载体在体内过表达circMETTL9验证功能。

研究结果分为六个关键部分：

1. 1.

   有氧运动减少OVA诱导的慢性过敏性气道炎症中的METs：免疫荧光和蛋白质印迹证实，运动显著降低巨噬细胞标志物CD68及METs标记物CitH3、MPO的表达。

2. 2.

   气道上皮细胞中的circMETTL9作为潜在调节因子：RNA测序鉴定出circMETTL9在哮喘模型中显著上调，运动可逆转这一现象。该环状RNA具有RNase R抗性和胞质定位特征。

3. 3.

   上调的circMETTL9调控METs形成：共培养实验显示，IL-13刺激的气道上皮细胞通过circMETTL9驱动巨噬细胞形成METs，过表达circMETTL9加剧这一过程。

4. 4.

   circMETTL9/IGFBP3轴调控METs：circMETTL9负调控胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3），后者过表达可抑制METs标志物表达。

5. 5.

   CXCL12-CXCR4轴介导细胞间通讯：IGFBP3通过抑制CXCL12-CXCR4信号轴减少METs形成，circMETTL9过表达可抵消IGFBP3的保护作用。

6. 6.

   circMETTL9与IGFBP3竞争性结合EIF4A3的DEXDc结构域：RIP和结构域突变实验揭示，两者通过争夺EIF4A3的DEXDc域调控IGFBP3的转录翻译。

在讨论部分，作者强调了这项研究的创新性：首次阐明有氧运动通过circMETTL9介导的细胞间通讯抑制METs的分子通路。相较于既往聚焦巨噬细胞极化的研究，该工作揭示了METs在哮喘中的关键作用，并发现CXCL12-CXCR4这一新型METs诱导通路。circMETTL9作为竞争性内源RNA（ceRNA）与IGFBP3竞争结合RNA解旋酶EIF4A3的机制，为环状RNA的功能研究提供了新范式。

这项研究的临床意义尤为突出：circMETTL9可作为模拟运动效应的药物靶点，为无法耐受运动训练的哮喘患者提供替代方案。同时，CXCL12-CXCR4轴的发现为开发特异性抑制剂开辟了道路。研究者也指出局限性，如仅采用雄性小鼠模型，未来需在雌性动物和临床样本中验证。

总之，这项研究不仅深化了对运动改善哮喘机制的理解，更通过circMETTL9/IGFBP3/EIF4A3/CXCL12-CXCR4通路的解析，为哮喘的精准治疗提供了全新视角。正如作者所言，该成果"为基于运动的康复方案优化和靶向疗法开发提供了直接的机制依据"。