转录中介因子1γ通过调控肺泡Ⅱ型细胞、成纤维细胞和巨噬细胞三重靶点抑制肺纤维化的机制研究

本研究针对肺纤维化(PF)治疗难题，发现转录中介因子1γ(TIF1γ)通过抑制TGFβ信号通路，在肺泡Ⅱ型细胞(AT2)、成纤维细胞和巨噬细胞三重靶点中发挥抗纤维化作用。团队通过体内外实验证实TIF1γ可阻断上皮-间质转化(EMT)、抑制成纤维细胞活化并降低炎症因子分泌，在患者来源的精准肺切片模型中验证其治疗潜力，为PF基因治疗提供新策略。

　　

肺纤维化(Pulmonary Fibrosis, PF)被称为"肺部疤痕"，是一种致死率高的进行性疾病，目前临床治疗选择极为有限。其核心发病机制涉及转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-β, TGFβ)信号通路的异常激活，该通路如同细胞通讯的"错误指令"，会促使肺泡上皮细胞发生恶性转化、成纤维细胞过度活化以及免疫细胞持续释放炎症因子，最终导致肺部结构不可逆损伤。尽管靶向TGFβ的药物研发持续数十年，但因其参与多种生理功能，直接阻断往往引发严重副作用。这促使科学家们寻找更精准的调控靶点——转录中介因子1γ(Transcriptional Intermediary Factor 1 gamma, TIF1γ)作为"分子刹车"，其独特之处在于能选择性抑制TGFβ的病理性信号而不影响正常功能。

韩国首尔大学医学院Dodam Moon领衔的跨学科团队在《Molecular Therapy》发表的研究，系统揭示了TIF1γ通过三重细胞靶向机制对抗PF的创新发现。研究人员采用博来霉素诱导的小鼠PF模型、患者来源的精准肺切片(Precision Cut Lung Slices, PCLS)技术，结合原代肺泡Ⅱ型细胞(Alveolar Type 2 Cells, AT2)、肺成纤维细胞和骨髓源性巨噬细胞(Bone Marrow-Derived Macrophages, BMDM)的体外培养体系，通过腺病毒介导的基因过表达、qPCR、Western blot、免疫荧光染色和肺功能检测等技术，多维度验证TIF1γ的治疗潜力。

TIF1γ阻断肺泡上皮恶性转化

在TGFβ刺激的AT2细胞中，过表达TIF1γ显著抑制E-cadherin（上皮标志物）的下调和α-SMA（间质标志物）的上调，这种"分子开关"效应使EMT关键转录因子Snail和Twist的表达降低60%以上。透射电镜显示TIF1γ能维持AT2细胞特征性的板层小体结构，证实其对肺泡上皮特性的保护作用。

双重调控成纤维细胞活化

研究发现TIF1γ不仅抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，还通过下调Col1a1和Fibronectin基因表达减少细胞外基质(ECM)沉积。特别值得注意的是，在三维胶原凝胶收缩实验中，TIF1γ过表达使凝胶收缩率从85%降至32%，直观展示其对组织挛缩的抑制作用。

重塑巨噬细胞炎症稳态

在脂多糖(LPS)激活的巨噬细胞中，TIF1γ使促炎因子TNF-α和IL-6分泌量降低2-3倍，同时促进抗炎因子IL-10的产生。流式细胞术分析显示其通过调控NF-κB和STAT3信号通路平衡炎症反应。

从动物模型到临床转化

在博来霉素诱导的小鼠PF模型中，气管递送TIF1γ使肺组织羟脯氨酸含量（胶原标志物）减少54%，肺顺应性改善38%。更具临床意义的是，在特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)患者的PCLS中，TIF1γ同样显示出抑制纤维化标志物表达的效果，证实其跨物种治疗潜力。

这项研究首次阐明TIF1γ通过"上皮-间质-免疫"三重调控网络对抗PF的整合机制，突破传统单靶点治疗的局限性。其创新性体现在：①发现TIF1γ对TGFβ信号通路的时空特异性调控；②建立患者来源PCLS作为临床前评估平台；③提供基因治疗新思路。研究者特别指出，相较于现有抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布，TIF1γ具有多靶点协同作用的独特优势，但其递送效率和安全剂量仍需进一步优化。该成果为开发下一代抗PF疗法奠定理论基础，也为其他器官纤维化治疗提供借鉴。