ALDH18A1通过磷酸化c-Myc Ser62位点促进肿瘤生长的分子机制及靶向治疗新策略

本研究揭示了乙醛脱氢酶18A1（ALDH18A1）通过其γ-谷氨酸激酶（γ-GK）结构域介导c-Myc Ser62位点磷酸化的非经典功能，阐明了ALDH18A1-MYC正反馈循环促进肿瘤发展的新机制，并筛选出FDA批准药物硫代溴化铵（TB）可靶向该通路抑制肿瘤进展，为癌症治疗提供了新靶点和新策略。

　　

在肿瘤研究领域，转录因子c-Myc作为"明星癌蛋白"长期受到广泛关注。这个调控2000多个靶基因的转录因子在超过70%的人类癌症中异常高表达，但其蛋白稳定性调控机制仍存在诸多未解之谜。特别值得注意的是，c-Myc蛋白第62位丝氨酸（Ser62）的磷酸化状态直接决定其半衰期——该位点磷酸化可阻止c-Myc通过泛素-蛋白酶体途径降解，但具体调控这一关键修饰的激酶网络尚未完全阐明。与此同时，代谢酶ALDH18A1（乙醛脱氢酶18A1）作为脯氨酸生物合成的限速酶，其经典代谢功能已有较多研究，但关于其是否具有蛋白激酶活性这一科学问题仍属空白。

为回答这些关键问题，Di Wang等研究人员在《Molecular Therapy》发表的重要研究中，通过激酶活性筛选、蛋白质相互作用分析、磷酸化质谱、染色质免疫共沉淀（ChIP）、基因敲除/过表达、临床样本分析以及小鼠移植瘤模型等系统研究手段，揭示了ALDH18A1调控c-Myc稳定性的全新分子机制。

ALDH18A1具有非经典蛋白激酶活性

研究发现ALDH18A1的γ-谷氨酸激酶（γ-GK）结构域可直接磷酸化c-Myc Ser62位点，这种磷酸化修饰能显著延长c-Myc蛋白半衰期。通过体外激酶实验和质谱分析证实，ALDH18A1的激酶活性不依赖于其经典代谢功能，代表了一类新型蛋白激酶的发现。

ALDH18A1-MYC正反馈循环的建立

深入机制研究表明，被ALDH18A1磷酸化而稳定的c-Myc可反过来结合ALDH18A1基因启动子区域，直接激活其转录表达。这种双向调控形成了正反馈循环，导致两种蛋白在多种肿瘤组织中协同高表达，临床样本分析显示这种共表达模式与患者不良预后显著相关。

硫代溴化铵的靶向治疗潜力

研究者通过FDA批准药物库筛选发现，抗寄生虫药物硫代溴化铵（Thonzonium bromide, TB）可特异性抑制ALDH18A1的激酶活性，阻断c-Myc Ser62磷酸化，从而诱导c-Myc蛋白降解。在多种小鼠移植瘤模型中，TB处理显著抑制肿瘤生长且无明显毒性，展现出良好的转化医学前景。

这项研究具有多重重要意义：首先，拓展了对代谢酶多功能性的认知，首次证实ALDH18A1具有蛋白激酶活性；其次，阐明了肿瘤中c-Myc蛋白稳定性调控的新机制；最重要的是，发现了可临床转化的ALDH18A1靶向抑制剂，为MYC驱动型肿瘤提供了新的治疗策略。研究者提出的"代谢酶-转录因子正反馈环路"模型，也为理解肿瘤发生发展提供了新的理论框架。