综述：铁死亡在多柔比星诱导心脏毒性中的作用——最新进展

（编辑推荐）本综述系统阐述了抗癌药物多柔比星（Doxorubicin）通过扰乱铁代谢、激活Nrf2通路等机制诱发铁死亡（ferroptosis），进而导致心脏毒性的分子路径。重点解析了铁蛋白自噬（ferritinophagy）和脂质过氧化等关键环节，为开发靶向铁死亡的 cardioprotective 策略提供理论依据。

　　

基本机制：铁死亡的致命两步曲

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性调节性细胞死亡形式，其核心特征包括游离铁蓄积和脂质过氧化物达到致死水平。与凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）不同，该过程伴随线粒体嵴减少、膜密度增加等独特形态学改变。关键驱动因素包括：

1. 1.

   铁超载：多柔比星通过破坏铁调素（hepcidin）-铁转运蛋白（ferroportin）轴，导致心肌细胞内Fe²⁺异常蓄积。

2. 2.

   脂质过氧化链式反应：在ACSL4（长链脂酰辅酶A合成酶4）催化下，多不饱和脂肪酸（PUFA）转化为PUFA-CoA，经LOXs（脂氧合酶）作用生成脂质过氧化物，最终引发细胞膜破裂。

多柔比星如何打开铁死亡开关

研究表明，多柔比星通过三重打击诱发心肌细胞铁死亡：

• •

  线粒体功能障碍：直接抑制电子传递链复合物I/II，导致超氧化物（O₂^-）爆发。

• •

  NADPH氧化酶激活：NOX4表达上调促使ROS产量激增。

• •

  铁代谢紊乱：通过降低铁蛋白重链（FTH1）表达，促进游离铁释放。

特别值得注意的是，多柔比星可劫持Nrf2（核因子E2相关因子2）抗氧化通路——正常情况下，Nrf2通过调控GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）等抗氧化酶维持细胞稳态，但药物持续作用会导致该通路代偿失调。

铁蛋白自噬：心脏毒性的加速器

铁蛋白自噬（ferritinophagy）是连接多柔比星与铁死亡的关键桥梁。当NCOA4（核受体辅激活因子4）识别并结合铁蛋白后，将其转运至溶酶体降解，释放的Fe³⁺在STEAP3（金属还原酶）作用下转化为具有高度反应活性的Fe²⁺。动物实验显示，特异性敲除NCOA4可显著减轻小鼠心肌损伤，证实该途径的治疗靶点价值。

治疗曙光：从机制到干预

目前研究聚焦三类干预策略：

1. 1.

   铁死亡抑制剂：如铁螯合剂去铁胺（DFO）、亲脂性抗氧化剂ferrostatin-1，可阻断脂质过氧化链式反应。

2. 2.

   天然化合物：黄酮类化合物非瑟酮（fisetin）通过激活SIRT1/Nrf2通路提升细胞抗氧化能力；黄芪甲苷（Astragaloside IV）能逆转GPX4活性下降。

3. 3.

   microRNA调控：miR-200a通过抑制Keap1增强Nrf2信号传导，而miR-324-5p可靶向抑制ACSL4表达。

结论与展望

尽管多柔比星仍是临床抗癌主力军，但其心脏毒性问题亟待解决。靶向铁死亡关键节点（如NCOA4-ferritinophagy轴、GPX4活性调控）或将成为突破方向。未来研究需在以下领域深入：开发特异性更高的铁死亡探针、优化药物递送系统以规避全身副作用，以及探索不同癌症类型患者中的个体化心脏保护方案。