TNF-α-OTUD3-PPARγ信号轴失调加剧糖尿病视网膜病变中的视网膜氧化应激与炎症：去泛素化酶OTUD3通过调控PPARγ通路发挥保护作用的新机制

【编辑推荐】本研究首次揭示去泛素化酶OTUD3通过稳定PPARγ蛋白水平，缓解糖尿病视网膜病变(DR)中的氧化应激和炎症反应。临床样本分析结合Otud3?/?小鼠模型证实，OTUD3 p.G288D突变导致PPARγ信号通路失调，而PPARγ激动剂可逆转OTUD3功能缺失引发的视网膜色素上皮细胞(RPE)凋亡和迁移异常，为DR治疗提供新靶点。

　　

Highlight

研究发现携带OTUD3 p.G288D突变的糖尿病患者更易发生糖尿病视网膜病变(DR)。在Otud3^?/?糖尿病小鼠中观察到高反射灶(HRF)增加和免疫激活增强，提示OTUD3缺失加剧视网膜损伤。

关键发现

• 临床样本显示OTUD3突变率在DR组显著高于非DR组(P<0.05)

• OTUD3敲除/突变细胞在炎症条件下表现出：

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  细胞功能障碍标志物升高

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  氧化应激水平增加

  • 生物信息学预测PPARγ是OTUD3的潜在作用靶点

  • PPARγ激动剂可挽救OTUD3缺陷导致的：

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  活性氧(ROS)累积

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  细胞迁移异常

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  凋亡率上升

讨论

本研究首次阐明去泛素化酶OTUD3通过调控PPARγ稳定性参与DR发病。临床数据与动物实验一致显示，OTUD3功能缺失会破坏视网膜氧化还原平衡，放大炎症信号。特别值得注意的是，PPARγ激动剂对OTUD3突变表型的挽救作用，为开发靶向OTUD3-PPARγ轴的治疗策略提供了实验依据。

结论

OTUD3作为PPARγ的新型调控因子，通过去泛素化作用维持视网膜稳态。OTUD3突变导致PPARγ经泛素-蛋白酶体途径降解加速，进而诱发DR特征性病理改变。该发现不仅深化了对DR发病机制的认识，更为这种致盲性并发症提供了精准治疗方向。