SGK1通过激活GSK-3β(Ser9)/Fyn/NRF2通路抑制氧化损伤和细胞外基质降解：盆腔器官脱垂治疗新靶点

本研究揭示了血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1（SGK1）在氧化应激（OS）条件下通过结合GSK-3β激活GSK-3β(Ser9)/Fyn/NRF2通路，抑制人子宫骶韧带成纤维细胞（hUSLFs）凋亡和细胞外基质（ECM）降解，为盆腔器官脱垂（POP）的发病机制提供了新见解和治疗靶点。

　　

Highlight

SGK1在POP患者OS条件下的成纤维细胞中上调并表现出激酶活性

通过检测盆腔器官脱垂（POP）患者子宫骶韧带组织（ULTs）中氧化损伤标志物4-HNE和8-OHdG，发现其水平显著升高（图1A）。蛋白质印迹（WB）和免疫组化（IHC）显示，OS条件下POP患者的ULTs中SGK1表达显著增加。免疫荧光（IF）进一步证实，与正常组织相比，POP患者的成纤维细胞中SGK1表达明显上调。

H₂O₂诱导的hUSLFs模型中SGK1的功能验证

采用H₂O₂处理hUSLFs构建氧化损伤模型。实验表明，SGK1过表达可抑制H₂O₂诱导的细胞凋亡、活性氧（ROS）生成和胶原流失，而敲低SGK1则加剧这些损伤。分子机制研究发现，SGK1通过与GSK-3β结合，激活GSK-3β(Ser9)位点磷酸化，进而调控Fyn/NRF2通路，从而抵御氧化损伤并维持ECM稳态。

Discussion

本研究首次阐明SGK1在POP病理进程中的保护作用：通过"SGK1-GSK-3β(Ser9)-Fyn-NRF2"信号轴，抑制OS导致的成纤维细胞功能障碍和ECM降解。该发现为开发靶向SGK1的POP治疗策略提供了理论依据。

Conclusion

SGK1作为OS应答的关键调节因子，其激活可显著改善盆腔支持组织的氧化损伤和结构完整性，为POP的临床干预开辟了新途径。