综述：新型蛋白酰化修饰在心血管疾病中的作用机制研究进展

【编辑推荐】本综述系统阐述了琥珀酰化（succinylation）、巴豆酰化（crotonylation）等新型蛋白翻译后修饰（PTMs）作为代谢传感器，通过调控线粒体功能、基因表达和细胞信号传导参与心衰、缺血损伤等心血管疾病（CVDs）的机制，为开发靶向酰基转移酶的精准疗法和机器学习预测模型提供了新思路。

　　

引言

心血管疾病（CVDs）是全球死亡的首要原因，预计2050年相关死亡将达3560万例。传统治疗仅能缓解症状，而近年研究发现，琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酰化等新型蛋白酰化修饰（PTMs）通过动态感知代谢状态，成为调控心脏稳态和疾病进展的关键分子开关。

蛋白酰化修饰的调控机制

蛋白酰化通过酶促或非酶促途径发生：

1. 1.

   酶促途径：由酰基转移酶（"writers"）催化，利用酰基-CoA（如乙酰-CoA、琥珀酰-CoA）将酰基转移至赖氨酸等残基；

2. 2.

   代谢关联：酰基-CoA来源于糖代谢、脂肪酸β-氧化等通路，其浓度直接反映细胞代谢状态；

3. 3.

   动态平衡：去酰化酶（如SIRT5）和酰基转移酶（如KATs）共同维持修饰稳态，失调会导致线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡。

新型酰化修饰与心血管疾病

琥珀酰化：

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  在缺血性心肌病中，琥珀酰-CoA脱氢酶（SDH）缺陷导致线粒体琥珀酰化累积，抑制复合体I活性，诱发活性氧（ROS）爆发。

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  SIRT5通过去琥珀酰化保护心肌细胞，基因敲除小鼠出现心功能恶化。

巴豆酰化：

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  组蛋白巴豆酰化（Kcr）通过开放染色质结构促进促纤维化基因（如TGF-β）表达，加速心肌纤维化。

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  巴豆酰-CoA水平受短链脂肪酸代谢调控，提示肠道菌群-心脏轴的治疗潜力。

乳酸化：

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  心肌缺血时乳酸堆积诱导组蛋白乳酸化（Kla），上调血管新生因子（如VEGF）表达，但过度修饰会促进炎症反应。

治疗前景与挑战

1. 1.

   靶向干预：开发特异性酰化酶抑制剂（如KATi-1）和激活剂（如SIRT5激动剂）；

2. 2.

   技术创新：质谱技术结合机器学习算法（如AlphaFold-Mod）提升低丰度修饰检测精度；

3. 3.

   临床转化：探索酰化修饰谱作为心衰分型标志物的可行性，如血浆琥珀酰化组蛋白H3水平与左室射血分数（LVEF）呈负相关。

结论与展望

新型酰化修饰构建了"代谢-表观遗传-功能"调控网络，其时空特异性为心血管精准治疗提供新靶点。未来需解决修饰互作机制、组织特异性递送等技术瓶颈，推动从机制研究到临床应用的跨越。