中央杏仁核多巴胺D2受体通过调控胰岛素受体信号通路影响强迫性进食行为的机制研究

本研究针对强迫性进食行为这一与代谢紊乱和奖赏系统功能障碍密切相关的临床问题，揭示了中央杏仁核(CeA)多巴胺D2受体(D2R)通过调控胰岛素受体(InsR)信号通路影响强迫性进食行为的新机制。研究人员发现CeA区D2R与InsR存在显著共定位，D2R缺失会导致InsR表达下降和胰岛素信号传导受损，而D2R激动剂可促进InsR磷酸化并增强下游信号。通过光遗传学、纤维光度测定等技术证实D2R-InsR协同作用可调节CeA神经元活性，从而控制对美味食物(PF)的摄入。该研究为理解代谢与奖赏系统的交互作用提供了新视角，对肥胖、糖尿病等代谢性疾病伴发的进食障碍治疗具有重要启示意义。

　　

在现代社会，高糖高脂的美味食物(PF)无处不在，而有些人即使知道这些食物有害健康，仍无法控制自己的进食行为，这种现象被称为强迫性进食。这种行为不仅与肥胖、糖尿病等代谢性疾病密切相关，还涉及大脑奖赏系统的功能障碍。以往研究表明，多巴胺系统特别是多巴胺D2受体(D2R)在食物奖赏和进食调控中起关键作用，但其具体机制尚不清楚。与此同时，越来越多的证据显示大脑胰岛素信号也参与食欲调控，但胰岛素受体(InsR)如何与多巴胺系统相互作用来调节进食行为仍是一个未解之谜。

发表在《Molecular Psychiatry》的这项研究正是针对这一科学问题展开。研究人员采用了一系列先进的技术方法，包括：1) 使用Drd2基因敲除小鼠和Cre-loxP系统构建的CeA特异性D2R敲除小鼠模型；2) 通过光纤光度技术记录CeA D2R神经元在进食过程中的钙信号变化；3) 应用光遗传学技术特异性激活或抑制CeA D2R神经元；4) 采用免疫荧光和原位杂交检测D2R与InsR的共定位；5) 通过单细胞RNA测序分析CeA神经元亚群的基因表达特征；6) 使用强迫性进食行为范式(包括足底电击惩罚下的食物自我获取任务和明暗箱冲突测试)评估小鼠的进食行为。

研究结果部分，首先在"Absence of D2Rs increases compulsive-like eating"中发现，全身性和CeA特异性D2R敲除小鼠在足底电击惩罚下仍持续按压杠杆获取美味食物，表现出更强的强迫性进食行为。

"D2R and InsR expression in the CeA and regulation of InsR signaling by D2Rs"部分揭示了约75%的CeA D2R神经元共表达InsR，D2R缺失会导致InsR表达下降。重要的是，D2R激动剂喹吡罗(quinpirole)能促进InsR酪氨酸磷酸化(包括Tyr⁹⁷²和Tyr^1162/1163位点)，并激活下游Akt(Ser⁴⁷³)磷酸化，这一过程可能通过Gi蛋白偶联和抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)来实现。

"CeA InsRs impact compulsive-like eating"通过D2R神经元特异性敲除InsR的实验证实，InsR缺失会加剧强迫性进食行为，表明D2R-InsR相互作用对进食调控至关重要。

"PF and insulin modulate CeA D2R-expressing neuronal activity"利用光纤光度技术发现，在摄入美味食物时CeA D2R神经元活性降低，而D2R激动剂和胰岛素联合处理可增强神经元活性并减少进食量。

"Inhibition of CeA D2R neuronal activity enhances compulsive-like eating behavior"通过光遗传学抑制CeA D2R神经元，证实其活性降低会导致美味食物摄入增加。

研究结论部分指出，这项研究首次揭示了D2R可通过Gi蛋白偶联和PTP1B抑制来反式激活InsR的新机制。在CeA区，D2R和InsR形成了一种"推-拉"式的平衡关系来调控神经元活性和进食行为。当这一平衡被打破时，就会导致强迫性进食行为。这一发现不仅为理解奖赏系统和代谢系统的交互作用提供了新视角，也为帕金森病、精神分裂症等既有多巴胺系统紊乱又常伴发代谢异常的疾病提供了可能的解释。从治疗角度看，靶向CeA D2R-InsR信号通路可能成为治疗代谢性疾病伴发进食障碍的新策略。