脂肪组织巨噬细胞源性PPBP通过诱导主动脉内皮细胞线粒体功能障碍加剧银屑病相关动脉粥样硬化

本研究揭示了银屑病（psoriasis）与心血管疾病（CVD）的免疫代谢关联机制，首次提出"皮肤-心脏轴"概念。通过转录组分析发现，脂肪组织巨噬细胞分泌的促血小板碱性蛋白（PPBP/CXCL7）通过下调锌稳态调节因子ZNG1F，导致内皮细胞线粒体功能障碍和氧化应激，从而加速动脉粥样硬化（atherosclerosis）。研究证实PPBP中和抗体或线粒体靶向抗氧化剂Mito-TEMPO可显著改善ApoE-/-小鼠的动脉斑块形成，为银屑病合并CVD提供了新型生物标志物和治疗靶点。

　　

Highlight

本研究首次阐明脂肪组织巨噬细胞衍生的PPBP（pro-platelet basic protein）通过破坏锌稳态和线粒体功能，在银屑病相关动脉粥样硬化中的关键作用。

Abstract

慢性炎症性皮肤病如银屑病已被确认为系统性炎症疾病，其心血管疾病风险显著升高。本研究通过银屑病患者皮下脂肪组织的转录组分析，发现促血小板碱性蛋白（PPBP）在脂肪组织巨噬细胞和循环系统中显著上调。功能实验显示，Ppbp^-/-小鼠银屑样皮肤炎症明显减轻，而重组PPBP或咪喹莫特（IMQ）处理会加剧ApoE^-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块形成。机制上，PPBP通过抑制锌稳态调节因子ZNG1F的表达，导致人冠状动脉内皮细胞（HCAECs）线粒体功能障碍和氧化应激。采用PPBP中和抗体或线粒体靶向抗氧化剂Mito-TEMPO治疗可显著改善动脉粥样硬化。

Introduction

银屑病是全球范围内影响超1亿人的慢性炎症性皮肤病，其与心血管疾病的关联已得到广泛证实。最新临床数据显示，银屑病面积和严重程度指数（PASI）与心血管事件风险显著相关（OR=1.23）。遗传学研究也发现22%的银屑病相关基因与冠状动脉疾病基因位点重叠。脂肪组织作为重要的内分泌器官，在银屑病发病中起关键作用。我们前期工作发现皮下脂肪miR-26b可通过下调中性胆固醇酯水解酶1（NCEH1）促进动脉粥样硬化。

Section snippets

PPBP在银屑病患者皮下脂肪组织和循环系统中高表达

通过微阵列基因表达谱分析，我们在银屑病皮损周围脂肪组织中发现PPBP显著上调（图1a,1b）。免疫组化和ELISA证实PPBP在患者血清中浓度是对照组的2.3倍（图1c-e）。

PPBP主要表达于CD14⁺CD68⁺巨噬细胞

单细胞RNA测序分析显示，PPBP特异性高表达于脂肪组织巨噬细胞亚群（图1p）。流式细胞术进一步确认PPBP⁺细胞主要为CD14⁺CD68⁺的M1型巨噬细胞。

Discussion

本研究首次提出"皮肤-心脏轴"概念，阐明PPBP-ZNG1F-线粒体通路在银屑病相关心血管疾病中的核心作用。PPBP通过破坏锌稳态导致内皮细胞线粒体氧化磷酸化效率降低45%（图3f），活性氧（ROS）产生增加2.1倍（图3g）。这些发现为开发靶向PPBP的干预策略提供了理论依据。