靶向DDX3X通过破坏抗氧化稳态和诱导铁死亡抑制KRAS驱动型肺癌进展

KRAS突变肺癌治疗面临耐药性挑战，南方医科大学团队发现DDX3X-CBS通路调控新机制。研究揭示DDX3X通过JUND/METTL16介导的m6A修饰促进CBS翻译，维持半胱氨酸-谷胱甘肽代谢，抑制铁死亡。团队开发的PROTAC降解剂J10较传统抑制剂RK-33显著增强抗肿瘤效果，为KRAS驱动型肺癌提供新靶点策略。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中KRAS突变约占非小细胞肺癌(NSCLC)的30%。尽管针对KRAS^G12C的小分子抑制剂已进入临床，但耐药性问题依然严峻。南方医科大学团队发现RNA解旋酶DDX3X在KRAS驱动型肺癌中扮演关键角色，其通过调控半胱氨酸代谢维持肿瘤细胞抗氧化能力，这一发现为克服耐药性提供了新思路。

研究采用多组学技术揭示：通过KRAS^G12D自发肺癌小鼠模型、患者来源类器官(PDOs)和细胞系，结合蛋白质组学、代谢组学和MeRIP-seq分析，发现DDX3X缺失导致胱硫醚-β-合成酶(CBS)表达下调，破坏半胱氨酸-谷胱甘肽(GSH)代谢，引发脂质过氧化和铁死亡。机制上，DDX3X直接结合转录因子JUND mRNA，调控甲基转移酶METTL16转录，进而通过m⁶A修饰促进CBS mRNA翻译。团队还开发了新型DDX3X PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)降解剂J10，在多种模型中显示优于传统抑制剂RK-33的抗肿瘤活性。

Disrupting Ddx3x impedes lung cancer progression

通过构建KRAS^G12D;Ddx3x^f/f和KP;Ddx3x^f/y小鼠模型，发现DDX3X缺失显著延长生存期，减少肿瘤负荷。类器官实验显示DDX3X敲除导致肿瘤球形成能力下降，A549等细胞系中证实增殖抑制。

DDX3X controls cysteine-glutathione metabolism

蛋白质组学鉴定出248个上调蛋白和192个下调蛋白，KEGG分析显示谷胱甘肽代谢通路显著富集。LC-MS/MS证实DDX3X缺失导致SAM、GSH等代谢物减少，同时Fe²⁺和脂质过氧化标志物MDA/4-HNE升高。

CBS emerges as the pivotal downstream effector

CBS而非GCLC的过表达可挽救DDX3X缺失导致的增殖缺陷。半胱氨酸补充实验证实其在应激条件下对DDX3X缺失细胞的保护作用，小鼠饮用半胱氨酸水加速KP;Ddx3x^f/y模型肿瘤进展。

METTL16-dependent m⁶A modification

多组学整合发现METTL16是DDX3X调控的关键m⁶A甲基转移酶。突变实验证实CBS mRNA 3'UTR-2/3位点的m⁶A修饰对翻译调控至关重要，野生型METTL16可恢复DDX3X缺失细胞的增殖缺陷。

The DDX3X degrader J10 exhibits superior efficacy

设计的12种PROTAC中J10降解效率最佳(IC₅₀=0.15μM)。在A549异种移植模型中，10 mg/kg J10较20 mg/kg RK-33显著抑制肿瘤生长，且对正常肺上皮细胞BEAS-2B毒性更低。

这项研究首次阐明DDX3X-JUND-METTL16-CBS轴在KRAS突变肺癌中的核心作用，突破性地将RNA代谢调控与铁死亡联系起来。PROTAC降解剂的开发为克服传统抑制剂耐药性提供新策略，TCGA数据分析显示DDX3X/CBS/METTL16高表达与患者不良预后显著相关。值得注意的是，DDX3Y的代偿性上调提示未来需开发双重靶向策略。论文发表于《Cell Death and Disease》，为肺癌靶向治疗开辟了代谢干预新途径。