晚期胃腺癌生存结局中的性别差异：TP53功能获得与非功能获得突变的相反预后作用

本研究针对晚期胃腺癌(GAC)、胃食管结合部腺癌(GEJAC)和食管腺癌(EAC)患者的生存差异展开深入探索。通过875例患者的队列分析发现，男性GAC患者总生存期(OS)显著优于女性(HR=0.73)，且这种差异在TP53非功能获得突变(non-GOF)亚组中更为明显(HR=0.59)，但在功能获得突变(GOF)亚组出现逆转(HR=1.80)。该研究首次揭示TP53突变类型与性别交互作用对预后的影响，为精准治疗提供新思路。

　　

在消化道肿瘤领域，一个长期困扰学者们的现象是：虽然男性胃食管腺癌发病率显著高于女性，但生存差异的机制始终未明。传统观点认为女性患者可能具有生存优势，但这项发表于《BJC Reports》的研究颠覆了认知——晚期胃腺癌(GAC)男性患者反而展现出显著生存优势，更令人惊讶的是，这种"性别福利"竟与TP53突变类型存在戏剧性交互作用。

研究团队从美国凯撒医疗集团(KPNC)纳入875例转移性或复发性腺癌患者，采用StrataNGS进行429基因测序，通过多变量Cox回归模型校正临床特征和HER2、TP53等6大基因组变异。技术亮点包括：基于社区医疗系统的真实世界队列、TP53功能获得突变(GOF)的精细分类、针对化疗亚组的独立验证。

主要发现

性别与解剖亚组的OS关联：

在426例GAC患者中，男性中位OS达8.9月 vs 女性7.6月(HR=0.73)，这种优势在未化疗组更显著(HR=0.52)。但GEJAC(276例)和EAC(173例)未见性别差异。

HER2状态分层分析：

无论HER2阳性(HR=0.14)或阴性(HR=0.73)，男性GAC患者均保持生存优势，提示HER2靶向疗效与性别无关。

TP53突变的关键作用：

54例携带TP53 GOF突变患者中，男性OS反而更差(HR=1.80)，而188例non-GOF突变患者则显示男性优势(HR=0.59)。交互分析证实突变类型显著影响性别预后差异(HR=2.54)。

其他分子标志物：

男性优势在wtKRAS(HR=0.69)、wtPIK3CA(HR=0.69)及MYC阴性(HR=0.72)亚组持续存在，但mutKRAS组性别差异消失。

讨论与意义

这项研究首次揭示：1) 晚期GAC存在"男性生存优势"的特殊现象；2) TP53突变类型可逆转性别预后关联——non-GOF突变强化男性优势，GOF突变则转化为劣势；3) 该差异独立于化疗和HER2治疗。

机制上，研究者推测Y染色体缺失、Xist RNA调控或p53-X染色体网络交互可能是潜在原因。临床实践中，该发现提示需重视性别和TP53突变状态的联合评估，尤其对GOF突变女性患者可能需更积极干预。未来研究可探索雄激素受体信号、免疫微环境差异等生物学基础，为开发性别特异性治疗策略提供依据。

值得注意的是，来自TCGA数据库的44例IV期GAC患者也呈现相似趋势(男性OS 13.01月 vs 女性9.07月)，虽未达统计学意义，但为研究发现提供了佐证。这项源于真实世界的大样本研究，为消化道肿瘤精准医疗增添了新的性别维度考量。