异基因造血干细胞移植联合帕博利珠单抗和苯达莫司汀治疗难治复发经典霍奇金淋巴瘤诱导完全代谢缓解的病例研究

本研究报道一例经多线治疗(包括纳武利尤单抗)失败的难治复发经典霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者，采用帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合苯达莫司汀(bendamustine)作为移植前桥接方案，成功实施异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后获得持续19个月的完全代谢缓解(CMR)。研究证实allo-HCT对部分缓解患者仍具治愈潜力，提示PD-1抑制剂可能通过增强移植物抗淋巴瘤效应(GvL)及化疗增敏作用改善预后，为CPI失败后的r/r cHL提供了新的治疗思路。

　　

在血液肿瘤治疗领域，经典霍奇金淋巴瘤(cHL)虽对初始治疗敏感，但约10-30%患者会发展为难治复发(r/r)型，尤其对检查点抑制剂(CPI)和CD30靶向药物耐药后，临床陷入治疗困境。传统观点认为，只有达到完全缓解的患者才适合接受异基因造血干细胞移植(allo-HCT)，但最新研究正在挑战这一认知边界。

波兰研究团队在《Annals of Hematology》发表的病例报告，记录了一位14岁男性患者的治疗奇迹。该患者在6年病程中历经5线治疗，包括OEPA/COPDAC化疗、自体移植(auto-HCT)、BV-AVD(本妥昔单抗+多柔比星+长春碱+达卡巴嗪)和纳武利尤单抗(nivolumab)治疗，最终出现PD-1抑制剂耐药复发。研究团队创新性地采用帕博利珠单抗(抗PD-1单抗)联合苯达莫司汀的V线方案，在仅达到部分缓解的情况下实施allo-HCT，通过减强度预处理(RIC)和移植后环磷酰胺(PTCy)方案，成功实现持续19个月的完全代谢缓解。

关键技术包括：1) FDG-PET-CT动态评估(Deauville评分和LYRIC标准)；2) HLA 10/10全相合无关供者(MUD)外周血干细胞移植；3) 氟达拉滨(fludarabine)+2Gy全身照射(TBI)的RIC方案；4) PTCy联合他克莫司/霉酚酸酯的GVHD预防策略。

【病例特征】

患者初诊为IVBE期结节硬化型cHL，具有BCL2高表达的HRS细胞(霍奇金-里德-斯特恩伯格细胞)，这种特殊免疫表型(CD30⁺/PAX5⁺/CD20⁺)可能解释其多重耐药性。

【治疗响应】

帕博利珠单抗(200mg q3w)联合苯达莫司汀(90mg/m² d1-2)的V线治疗虽出现胸椎新发病灶(LYRIC标准判定为"不确定响应")，但原病灶代谢活性显著降低，为移植创造机会。

【移植结局】

尽管发生皮肤III级和肝脏II级急性GVHD，患者最终获得完全供者嵌合。随访FDG-PET-CT显示：

【机制探讨】

1. 1.

   化疗增敏假说：PD-1抑制剂可能通过逆转T细胞耗竭增强苯达莫司汀的细胞毒作用；

2. 2.

   免疫调节假说：苯达莫司汀的T细胞清除作用可能降低GVHD风险，而保留GvL效应；

3. 3.

   时空协同效应：CPI停药35天后移植，既避免超急性GVHD，又可能维持免疫激活状态。

该研究突破性地证明：对于CPI耐药的r/r cHL，更换PD-1抑制剂亚型联合化疗的桥接策略，能使部分缓解患者从allo-HCT中获益。其临床意义在于：1) 拓宽移植适应症；2) 提出"CPI再挑战"治疗理念；3) 为BCL2⁺等高危亚型提供解决方案。未来需前瞻性研究验证这种组合策略的普适性。