母源15号染色体单亲二体性伴父系非15号标记染色体：一例罕见普拉德-威利综合征的产前诊断与机制解析

本文报道了一例罕见普拉德-威利综合征(PWS)病例，研究人员通过染色体微阵列分析(CMA)、甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)和荧光原位杂交(FISH)技术，在产前诊断中发现母源15号染色体单亲二体性(UPD)伴父系非15号标记染色体的复杂遗传模式。该研究揭示了不完全三体拯救导致的胎盘限制性嵌合现象，为临床解读非侵入性产前检测(NIPT)假阳性结果提供了分子机制依据，对印迹疾病诊断具有重要指导意义。

　　

普拉德-威利综合征(Prader-Willi Syndrome, PWS)是一种复杂的遗传性疾病，临床表现为肌张力低下、肥胖和认知障碍等特征。其发病机制与15号染色体q11-q13区域父源等位基因缺失密切相关，约20%-30%病例由母源染色体单亲二体性(maternal uniparental disomy, UPD)引起。随着高龄孕妇比例增加和产前检测技术发展，临床面临如何准确识别复杂遗传模式的挑战。

Yang Nannan等人在《Molecular Cytogenetics》发表的研究，报道了一例41岁高龄孕妇的产前诊断案例。该孕妇因胎儿左心室强回声灶接受非侵入性产前检测(NIPT)，结果显示15号染色体三体高风险，但后续羊水核型分析和染色体微阵列分析(Chromosomal Microarray Analysis, CMA)却呈现矛盾结果。这一现象促使研究者深入探索背后的分子机制。

研究人员采用多技术联合作战：通过CMA检测15q14-q23区域29.9 Mb的杂合性缺失(Loss of Heterozygosity, LOH)；利用甲基化特异性多重连接探针扩增(Methylation-Specific Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MS-MLPA)分析15q11.2-q13关键区域甲基化状态；结合荧光原位杂交(Fluorescence In Situ Hybridization, FISH)鉴定标记染色体来源。此外，对6个胎盘样本进行拷贝数变异测序(Copy Number Variation sequencing, CNV-seq)验证了胎盘特异性嵌合现象。

Case presentation部分揭示：

1. 1.

   核型分析发现父源倒位重复标记染色体，CMA显示15q14-q23区域LOH，符合母源单亲同二体性(isodisomy)和异二体性(heterodisomy)混合模式。

2. 2.

   MS-MLPA证实15q11.2-q13区域甲基化程度异常升高，符合PWS表观遗传特征。

3. 3.

   FISH排除了标记染色体与15号染色体的同源性，CNV-seq在1/6胎盘样本中检测到15三体，证实胎盘限制性嵌合现象。

Discussion部分阐明了关键机制：

1. 1.

   减数分裂I期不分离导致母源15号染色体形成段性异二体性和同二体性混合区域，合子后三体拯救过程中丢失父源15号染色体，最终形成母源UPD伴父系标记染色体的特殊遗传构型。

2. 2.

   15q11.2-q13关键区域保持完全母源甲基化模式，这是PWS发病的核心表观遗传基础。

3. 3.

   NIPT与诊断检测结果的差异源于胎盘滋养层细胞未完成三体拯救，属于典型的胎盘限制性嵌合(Confined Placental Mosaicism, CPM)现象。

该研究具有三重重要意义：首先，揭示了NIPT假阳性背后可能存在的复杂遗传机制，为临床遗传咨询提供决策依据；其次，建立了UPD伴标记染色体的联合检测方案，完善了印迹疾病诊断路径；最后，强调了对6、7、11、14、15和20号染色体LOH区域必须排查UPD的临床准则。研究团队通过多技术整合分析，为罕见遗传病的精准诊断树立了典范。