卤素修饰m6A的N6-甲基调控YTHDF3结合行为的计算与实验整合研究

来自国内的研究团队通过整合计算模拟与体外实验（iSiV）策略，系统探究了m6A的N6-甲基氢原子被卤素（F/Cl/Br/I）取代后对YTHDF3结合能力的影响。研究发现单溴取代和双氯-溴取代能通过卤素-π相互作用增强结合亲和力，而体积较大的碘原子会导致空间位阻。该研究为理性设计靶向RNA表观遗传读码器（reader）的修饰核苷酸提供了新思路。

　　

在哺乳动物RNA中，N⁶-甲基腺苷(m6A)是最丰富的动态修饰标记，其识别过程由YTH结构域读码器（reader）蛋白调控。这项研究聚焦于人类YTHDF3蛋白——其YTH结构域通过色氨酸三联体（Trp438-Trp492-Trp497）构成的芳香笼精准捕获m6A的N⁶-甲基基团。

科研人员采用创新的"计算-实验双轨策略"，对m6A的N⁶-甲基三个氢原子进行系统性卤素取代，构建了34种卤代m6A（xm6A）类似物。当轻量级卤素（如Br）单取代时，新形成的卤素-π相互作用能显著提升结合亲和力；但大体积碘原子的多重取代会引发空间冲突，导致结合能力断崖式下降。

最具突破性的发现是：单溴代m6A和双氯-溴代m6A展现出最优结合性能，在维持芳香笼空间兼容性的同时，通过卤素与π电子云的"分子握手"效应将结合自由能优化了3-5倍。该成果为开发靶向RNA修饰通路的精准调控工具提供了分子蓝图，尤其在肿瘤和神经退行性疾病治疗领域具有转化潜力。