宫颈上皮内瘤变2级（CIN2）保守治疗中预测自发消退的生物标志物：意大利多中心前瞻性研究

这篇前瞻性多中心研究通过分析319例25-45岁CIN2患者的HPV分型、p16/ki67双染、FAM19A4/miR124-2甲基化状态等生物标志物，首次系统评估了保守治疗中病灶自发消退（56%）的预测指标。研究发现早期HPV阴性（OR 6.45）、p16/ki67阴性（OR 2.49）及非甲基化状态（OR 2.12）显著关联病灶消退，为扩展CIN2保守治疗年龄上限至45岁提供了循证依据。

　　

研究背景与意义

宫颈上皮内瘤变2级（CIN2）具有40%-60%的自发消退率，但传统切除治疗可能增加妊娠不良结局风险。意大利威尼托大区开展的这项前瞻性多中心研究，首次在25-45岁女性中系统评估了HPV分型、p16/ki67双染和DNA甲基化标志物对CIN2保守治疗预后的预测价值。

研究方法与人群

研究纳入319例经组织学确诊的CIN2患者，入组标准包括：转化区完全可见、无免疫缺陷或CIN2+治疗史。通过24个月主动监测，每6个月进行HPV分型（Cobas 4800和EasyPGX?试剂盒）、p16/ki67双染（CINtec? Plus）、FAM19A4/miR124-2甲基化（QIAsure）检测。主要终点为病灶转归（消退定义为≤CIN1或阴性/ASC-US细胞学）。

关键发现

1. 1.

   总体转归：294例可评估患者中，56.1%实现自发消退，23.1%持续存在，20.8%进展为CIN3+。值得注意的是，45岁以下各年龄组消退率无显著差异（p>0.05）。

2. 2.

   HPV分型预测价值：HPV16/18阳性者消退率仅44.1%，显著低于非16/18型（61.0%）和HPV阴性组（88.5%）。其中39/51/56/59/66/68型感染者消退率高达75%。

3. 3.

   蛋白标志物特征：p16/ki67双染阴性组67.9%实现消退，阳性组仅39.3%（OR 2.49，95%CI 1.38-4.52）。

4. 4.

   表观遗传学标志：FAM19A4/miR124-2非甲基化组消退率达62.4%，甲基化组仅33.3%（OR 2.12，95%CI 1.09-4.20）。

5. 5.

   组合标志物策略：HPV阴性且双染/甲基化均阴性者消退率最高（OR 21.4），而HPV16/18阳性伴双染/甲基化阳性者风险最低。

临床启示

研究提出阶梯式生物标志物应用策略：

• •

  初级筛选：利用现有HPV筛查中的分型结果，优先选择非16/18型感染者

• •

  精细分层：对HPV16/18阳性者补充p16/ki67双染，阴性者仍可考虑保守治疗

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  高风险识别：甲基化检测可进一步识别HPV16/18阳性组中的低风险亚群

创新价值

突破传统30岁年龄限制，证实45岁以下女性通过生物标志物分层均可安全实施保守治疗。研究首次揭示HPV39/51/56/59/66/68型与超高消退率的关联，为个体化诊疗提供新依据。

局限性

样本量限制部分亚组分析效能，且COVID-19疫情期间12个月随访期的过度治疗可能影响结果。研究者建议未来开展更大规模研究验证组合标志物的成本效益。