综述：G蛋白偶联受体C类5族D成员靶向免疫治疗在多发性骨髓瘤中的新兴作用：进展、耐药及联合策略

这篇综述系统阐述了G蛋白偶联受体C类5族D成员（GPRC5D）作为多发性骨髓瘤（MM）新型免疫治疗靶点的生物学特性、临床预后价值及治疗进展，重点分析了抗体药物偶联物（ADC）、双/三特异性抗体（BsAb/TsAb）和嵌合抗原受体T/NK细胞（CAR-T/NK）等疗法的临床数据，并探讨了抗原逃逸机制和联合治疗策略。

　　

GPRC5D的生物学特性与表达谱

作为C类G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，GPRC5D具有独特的七次跨膜结构，通过第四跨膜域（TM4）形成头对头同源二聚体。其表达高度局限于恶性浆细胞，在毛囊、舌乳头等正常组织中表达极低，这种选择性分布为其作为治疗靶点提供了理想窗口。值得注意的是，从意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）到活动性MM的进展过程中，GPRC5D表达呈现阶梯式上升，提示其可能参与疾病演进。

临床预后价值的争议

多项研究对GPRC5D的预后意义存在分歧：Atamaniuk等发现高mRNA表达（>288）与较短总生存期（OS）和t(4;14)、del(13q14)等高危细胞遗传学相关；而Verkleij等在大队列（n=1421）中未发现表达水平与预后的显著关联。中国学者Jin的流式细胞分析显示，高蛋白表达（≥32.68%）患者更易出现1q21增益、NK细胞减少和治疗反应不佳。

靶向治疗进展

CAR-T疗法

MCARH109（首个GPRC5D-CAR-T）在I期试验中达到71%总缓解率（ORR），但150×10⁶剂量以上出现小脑毒性。中国团队开发的OriCAR-017在10例患者中实现100%ORR（60%严格完全缓解[sCR]），且无神经毒性。双靶点BCMA/GPRC5D-CAR-T在BCMA阴性复发患者中仍保持92%ORR，展现跨抗原覆盖优势。

双特异性抗体

全球首个获批的GPRC5D×CD3双抗Talquetamab（皮下给药）在MONUMENTAL-1试验中，0.4mg/kg每周组ORR达74%，但73%患者出现味觉障碍等皮肤黏膜毒性。结构优化的Forimtamig（RG6234）采用1+2格式，将免疫突触稳定性提升3倍，ORR提高至71.4%。

三特异性抗体与联合策略

JNJ-5322同时靶向BCMA/GPRC5D/CD3，在100mg每4周剂量组实现100%ORR（89%≥VGPR）。与来那度胺联用可增强T细胞细胞因子分泌，而联合达雷妥尤单抗能协同清除CD38⁺免疫抑制细胞。

耐药机制与应对

约60%复发患者出现GPRC5D启动子高甲基化或双等位基因缺失。表观遗传调节剂如地西他滨可逆转甲基化沉默，而双靶点CAR-T能克服单抗原丢失。单细胞测序发现耗竭性CAR-T克隆扩增与PD-1⁺LAG-3⁺TIM-3⁺表型相关，提示联合免疫检查点抑制剂可能改善持久性。

未来展望

纳米抗体构建体、逻辑门控CAR等新技术有望提升靶向精度。将GPRC5D疗法前移至新诊断高危患者，或与MRD监测指导的序贯治疗结合，可能改变现有治疗格局。目前仍有待III期试验验证其与传统疗法的协同效应及长期安全性。