高磷血症下BACE2诱导的异常淋巴网络加重动静脉内瘘局部炎症的机制研究

这篇研究揭示了高磷血症（hyperphosphatemia）通过激活SP1/BACE2/VEGFR3剪切通路，导致淋巴内皮细胞（LECs）对VEGF-C敏感性降低，从而破坏动静脉内瘘（AVF）淋巴网络的新机制。研究者运用空间转录组学和单细胞测序技术，首次发现Pi16+Vegfc+纤维祖细胞构建的淋巴网络是缓解AVF炎症的关键结构，并通过LEC特异性BACE2敲除和局部抑制剂应用证实了该靶点的治疗潜力，为慢性肾脏病（CKD）患者的AVF功能障碍提供了新型免疫调节策略。

　　

淋巴网络：被忽视的AVF炎症调控者

作为血液透析患者广泛使用的血管通路，动静脉内瘘（AVF）仍面临高失败率，其中局部炎症反应是关键因素。研究团队通过人类和小鼠AVF组织的空间转录组学与单细胞RNA测序，首次描绘了Pi16⁺Vegfc⁺纤维祖细胞促进的淋巴网络结构——这个被长期忽视的炎症外排通道，在维持AVF微环境稳态中扮演着关键角色。

Pi16⁺纤维祖细胞的动态特性

在AVF重塑过程中，一类具有干细胞特性的Pi16⁺纤维祖细胞展现出独特的双面性：在TNF-α刺激下高表达VEGF-C/D促进淋巴管生成，而分化为POSTN⁺肌成纤维细胞后则丧失此功能。通过谱系追踪实验证实，这类细胞不仅能分化为肌成纤维细胞，更是淋巴网络构建的主要细胞来源。特别值得注意的是，在人类和小鼠AVF中，这些Pi16⁺细胞与淋巴内皮细胞（LECs）的交互作用强度在所有细胞互作中位列第一。

高磷血症引发的淋巴网络缺陷

在5/6肾切除（Nx）小鼠模型中，升高的血磷水平通过p-ERK/p-SP1通路显著上调BACE2表达，导致VEGFR3异常剪切为可溶性片段（sVEGFR3）。这些"诱饵受体"竞争性结合VEGF-C，使LECs出现"信号盲区"。有趣的是，即使外源性给予VEGF-C_156S，5/6-Nx小鼠AVF的淋巴管再生仍明显受阻，这与在体实验观察到的LECs增殖标志物PCNA表达降低现象高度一致。

BACE2抑制剂的治疗突破

研究团队创新性地采用两种干预策略：在基因层面构建LEC特异性BACE2敲除小鼠（Prox1-Cre^ER;Bace2^fl/fl），在药理层面局部应用BACE2抑制剂。两者均能显著降低sVEGFR3水平，恢复淋巴网络功能，并有效缓解CD45⁺炎症细胞浸润和新生内膜形成。这一发现为临床中常见的高磷血症CKD患者提供了精准治疗思路——通过靶向抑制BACE2介导的VEGFR3剪切，重建功能性淋巴网络。

临床转化价值与局限性

该研究首次将淋巴网络异常与AVF功能障碍直接关联，但研究者也指出模型局限性：小鼠静脉缺乏人类的多层结构和瓣膜，且研究中未评估淋巴管成熟度对功能的影响。尽管如此，针对吻合口局部给药的BACE2抑制剂方案，仍展现出良好的临床转化前景，为改善血液透析患者的血管通路预后提供了新思路。