YTHDF3调控m6A修饰与铜死亡通路在激素性股骨头坏死中的作用机制及治疗潜力

这篇研究揭示了YTHDF3通过m6A依赖性机制调控铜死亡关键基因DLD的表达，在激素性股骨头坏死（SONFH）中促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）成脂分化并抑制成骨分化。结合生物信息学分析与实验验证，首次提出m6A-铜死亡轴可作为SONFH的新型治疗靶点。

　　

背景

激素性股骨头坏死（SONFH）是长期大剂量使用糖皮质激素引发的严重骨病，其核心病理特征包括骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化失衡和骨细胞死亡。近年研究发现，RNA表观遗传修饰N⁶-甲基腺苷（m⁶A）和新型细胞死亡方式铜死亡（cuproptosis）可能参与其中。m⁶A阅读蛋白YTHDF3能识别m⁶A标记的RNA，而线粒体酶二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）是铜死亡的关键执行者。

方法

研究团队整合人源（GSE123568）和大鼠（GSE26316）股骨头转录组数据，筛选出708个共同差异基因。通过基因集变异分析（GSVA）发现SONFH中铜死亡等11种程序性死亡通路异常激活。临床样本验证显示SONFH患者YTHDF3和DLD表达显著升高。体外实验中，用铜死亡诱导剂elesclomol处理BMSCs后，通过siRNA敲降YTHDF3观察其对DLD表达及细胞分化的影响。

结果

生物信息学分析揭示YTHDF3在m⁶A相关基因中对SONFH诊断价值最高（随机森林分析），且与铜死亡通路呈强正相关。实验证实：

1. 1.

   敲降YTHDF3使DLD表达降低63%（Western blot）

2. 2.

   elesclomol使BMSCs增殖率下降42%（CCK-8），而YTHDF3敲降可逆转此效应

3. 3.

   茜素红染色显示YTHDF3抑制组钙结节面积增加2.1倍，油红O染色显示脂滴减少58%

讨论

该研究首次建立"YTHDF3-m⁶A-DLD-铜死亡"调控轴：

• •

  激素微环境可能通过升高细胞内铜离子激活铜死亡

• •

  YTHDF3通过稳定DLD mRNA加剧线粒体功能障碍

• •

  该机制打破BMSCs成骨/成脂平衡，导致"脂肪化"微环境

局限性在于未验证FDX1等铜死亡核心蛋白，且多种死亡通路（如铁死亡、凋亡）可能协同作用。未来需通过MeRIP-seq明确YTHDF3是否直接结合DLD mRNA的m⁶A位点。

结论

研究为SONFH提供了新的表观遗传调控机制，靶向YTHDF3-DLD轴或可成为突破现有治疗瓶颈的新策略，如开发m⁶A抑制剂或铜螯合剂联合治疗方案。