双周剂量递增的曲氟尿苷/替匹嘧啶联合贝伐珠单抗治疗难治性结直肠癌的II期研究(E-BiTS研究)：个体化给药策略的探索与验证

针对难治性转移性结直肠癌(mCRC)标准治疗方案FTD/TPI+BEV存在血液学毒性和给药复杂性问题，日本研究团队开展了一项多中心II期试验(E-BiTS)，探索双周给药方案中FTD/TPI剂量递增的可行性。结果显示91%患者可实现剂量递增，疾病控制率达72.7%，中位PFS和OS分别为5.6和17.6个月，且≥2级中性粒细胞减少患者疗效显著提升。该研究为优化个体化给药策略提供了重要循证依据。

　　

在转移性结直肠癌(mCRC)的治疗领域，曲氟尿苷/替匹嘧啶(FTD/TPI)联合贝伐珠单抗(BEV)已成为标准治疗方案。然而这个方案存在两个棘手问题：复杂的给药方案（28天周期中需在第1-5天和第8-12天给药）和高达43%-72%的3级以上中性粒细胞减少发生率。更令人困扰的是，研究表明化疗诱导的中性粒细胞减少(CIN)反而可能是疗效的预测标志，这意味着当前固定剂量可能导致部分患者药物暴露不足。

为解决这些问题，日本学者开发了简化的双周给药方案（每2周给药5天），前期研究显示该方案毒性更低但疗效相当。然而新的疑问随之产生：这种方案是否会导致药物暴露不足？为此，M. Wakabayashi等研究者设计了创新的"患者内剂量递增"策略，通过E-BiTS研究探索个体化给药的可能性。

这项发表在《ESMO Open》的研究采用了多中心单臂II期试验设计，纳入34例难治性mCRC患者。关键技术方法包括：1)基于肾功能严格筛选患者(CCr≥60 ml/min)；2)采用双周给药方案(FTD/TPI 35 mg/m² bid d1-5+BEV 5 mg/kg d1，q2w)；3)在2-4周期内根据耐受性逐步递增FTD/TPI剂量(最大30 mg/天)；4)通过CT每8周评估疗效(RECIST 1.1标准)；5)全面监测血液学和非血液学毒性(CTCAE v5.0)。

研究结果方面：

患者特征与剂量递增：

研究纳入的患者中位年龄65岁，76%为ECOG PS 0，56%存在RAS突变。令人惊喜的是，91%患者成功实现了至少一个级别的剂量递增，平均相对剂量强度(RDI)达到110.6%，证实了方案的可行性。

疗效结果：

疾病控制率(DCR)达72.7%，客观缓解率(ORR)9.1%。中位无进展生存期(PFS)5.6个月，中位总生存期(OS)17.6个月，均优于既往固定剂量研究。特别值得注意的是，发生≥2级中性粒细胞减少的患者展现出显著更优的疗效(DCR 89% vs 50%，P=0.02；PFS 7.0 vs 2.3个月，P<0.001；OS未达到 vs 10.6个月，P=0.04)。

安全性评估：

方案展现出良好的安全性特征：3级以上中性粒细胞减少发生率仅24%，无发热性中性粒细胞减少病例。BEV相关毒性如高血压(9%)和蛋白尿(6%)发生率可控，仅报告3例严重不良事件(结肠穿孔、肾脏感染和上消化道出血各1例)。

讨论与结论：

这项研究首次证实了双周FTD/TPI+BEV方案中剂量递增策略的可行性，为"治疗窗"的优化提供了新思路。研究结果支持中性粒细胞减少作为疗效替代标志物的假说，提示通过剂量递增实现足够的药物暴露可能改善预后。值得注意的是，能够接受≥2个剂量级别递增的患者OS显著延长(未达到 vs 9.8个月)，这一发现为后续个体化治疗策略的开发提供了重要依据。

该研究的创新性在于突破了传统固定剂量模式，通过动态调整实现了治疗强度的精准控制。虽然存在单臂设计和样本量有限的局限性，但其结果为正在进行的PRABITAS III期研究提供了重要参考。未来研究可结合药物浓度监测和早期毒性反应，进一步优化这一个体化给药策略，为mCRC患者带来更精准的治疗选择。