NRG1基因变异在晚期非小细胞肺癌中的网络分析及其对EGFR突变患者一线奥希替尼治疗的预后影响

本研究针对NRG1基因变异在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的临床意义展开探索，通过878例患者的全面基因组分析(CGP)，发现8%患者存在NRG1变异(VUSes)，其中57.1%伴随EGFR/HER2/KRAS等驱动突变。关键发现表明，EGFR突变合并NRG1变异的患者接受奥希替尼治疗时，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著缩短(PFS 12.07 vs 26.07个月，HR 0.34；OS 20.45 vs 34.06个月)。该研究首次揭示NRG1 VUSes可作为EGFR靶向治疗的独立不良预后因素，为精准治疗策略提供新依据。

　　

在肺癌精准医疗时代，罕见基因变异逐渐成为研究热点。尽管NRG1融合已被确认为治疗靶点，但其发生率不足0.5%，而更常见的NRG1基因变异(VUSes)的临床意义却鲜为人知。这些变异是否影响现有靶向药物疗效？是否具有预后价值？这些问题成为困扰临床决策的关键瓶颈。来自意大利天主教大学的E. Vita团队在《ESMO Open》发表的研究，通过大规模基因组分析揭开了这一谜题。

研究团队采用多中心前瞻性队列FPG500项目(NCT06020625)的878例晚期NSCLC患者样本，运用基于DNA/RNA的全面基因组分析技术(TSO500HT平台)，结合生物信息学网络分析，系统评估了NRG1变异的流行病学特征及其与EGFR靶向治疗疗效的关联。

临床特征与分子图谱

研究发现8%患者携带NRG1变异，以缺失(58.6%)和序列变异(33%)为主。值得注意的是，57.1%的NRG1变异患者同时存在EGFR/HER2/KRAS等驱动突变，84%伴随RTK/KRAS通路异常。网络分析显示NRG1位于EGFR-TP53-PIK3CA和KRAS-STK11两个调控网络的核心交叉点，提示其可能通过双重机制影响信号传导。

生存分析揭示关键预后价值

在EGFR突变(del19/L858R)亚组中，NRG1变异患者接受奥希替尼治疗的预后显著劣于野生型患者：PFS缩短近14个月(12.07 vs 26.07个月，HR 0.34)，OS减少13.6个月(20.45 vs 34.06个月)。多因素分析证实，NRG1状态是独立于TP53突变、EGFR突变类型等传统因素的预后指标(PFS P=0.0104)。

讨论与展望

该研究首次系统描绘了NRG1变异的分子特征，其与EGFR突变共存时导致的ERBB信号网络异常活化，可能是奥希替尼疗效受限的重要原因。这一发现为临床实践带来三重启示：(1)NRG1检测应纳入EGFR突变患者的常规分子分型；(2)针对NRG1/HER3通路的双特异性抗体(如zenocutuzumab)可能成为联合治疗新选择；(3)研究为理解靶向治疗耐药机制提供了新视角。

尽管需要进一步功能实验验证，这项研究无疑为肺癌精准治疗开辟了新路径。随着更多靶向HER2/HER3的药物进入临床，NRG1变异检测有望成为指导治疗决策的重要生物标志物，最终改善难治性肺癌患者的生存结局。