VMP1通过增强自噬抑制心脏成纤维细胞活化减轻缺血再灌注后纤维化的机制研究

本研究揭示了内质网蛋白VMP1（Vacuole membrane protein 1）在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中的新机制：通过增强自噬流（LC3-II/LC3-I↑/p62↓）、抑制mTOR磷酸化并缓解内质网应激，有效阻制成纤维细胞-肌成纤维细胞转化（FMT），减少胶原沉积。该发现为靶向VMP1-autophagy轴治疗心脏纤维化提供了理论依据。

　　

Highlight

VMP1通过调控自噬机制成为对抗心脏纤维化的关键靶点：在缺血再灌注损伤中，该内质网驻留蛋白通过促进自噬体形成（autophagosome biogenesis）和维持溶酶体降解功能，显著抑制成纤维细胞向分泌胶原的肌成纤维细胞转化。

VMP1在I/R损伤心脏中的表达下调

通过建立小鼠左前降支（LAD）结扎模型，我们发现缺血再灌注4周后心脏VMP1表达显著降低（图1A-B）。免疫荧光显示VMP1主要富集于心脏成纤维细胞（CFs），而在心肌细胞中呈基础水平表达（图1C-D）。当用TGF-β1和PDGF-BB刺激原代CFs时，VMP1表达同样下降，提示其可能参与病理性的纤维化激活过程。

分子机制解析

腺病毒介导的VMP1过表达实验表明：

• 自噬标志物LC3-II/LC3-I比值升高而p62降解加速，证实自噬流增强

• 肌成纤维细胞标记物α-SMA和I型胶原表达受抑

• mTOR磷酸化水平降低，内质网应激相关蛋白（如GRP78）表达下调

这些结果说明VMP1可能通过"mTOR-自噬-内质网稳态"多维网络调控纤维化进程。

Conclusion

本研究首次揭示VMP1在心脏缺血再灌注后纤维化中的保护作用，其通过"增强自噬刹车"（autophagic brake）机制抑制成纤维细胞病理性活化。未来研究可探索VMP1靶向递送策略，为临床转化提供新思路。