综述：通过代谢调控改善CAR细胞疗法疗效：从基础到临床

本综述系统阐述了代谢调控在CAR（嵌合抗原受体）细胞疗法中的关键作用，聚焦肿瘤微环境（TME）中缺氧、糖酵解、腺嘌呤代谢等机制对CAR-T/NK细胞功能的影响，提出了通过基因改造（如MCJ敲除）和联合用药等策略克服代谢障碍的创新思路，为提升血液瘤和实体瘤治疗效果提供了重要参考。

　　

代谢调控：CAR细胞疗法的破局关键

作为肿瘤治疗领域的革命性突破，嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法在血液肿瘤中已取得显著成效，但在实体瘤治疗中仍面临巨大挑战。最新研究表明，肿瘤微环境（TME）的代谢特征正是制约疗效的核心因素。

代谢与CAR细胞浸润的博弈

实体瘤构筑的代谢屏障严重阻碍CAR细胞浸润。例如微环境中的氧固醇通过XCR1-SREBP2通路诱导CAR-T细胞胆固醇缺乏，显著降低其迁移能力。而通过CRISPR技术敲除ACAT1基因，可提升CAR-T细胞膜胆固醇水平，使其在胰腺癌模型中浸润效率提高3倍以上。

缺氧环境的生存挑战

TME中普遍存在的缺氧状态会激活CAR细胞的HIF-1α通路，迫使细胞转向糖酵解供能。研究者开发的5H1P-CEA CAR-T细胞通过优化氧化代谢，在缺氧条件下仍保持强大增殖能力，肿瘤抑制率较常规CAR-T提高60%。

线粒体的双刃剑效应

线粒体作为细胞能量工厂，其功能状态直接影响CAR细胞疗效。C1QBP基因通过AMPK/PGC1α通路调控线粒体生物合成，敲除后会导致CAR-T细胞毒性显著下降。而IDH2过度表达会抑制磷酸戊糖途径，阻碍记忆型CAR-T细胞形成。

代谢交互的复杂网络

肿瘤细胞与CAR细胞的代谢竞争异常激烈。结直肠癌细胞通过IDO1介导的色氨酸-犬尿氨酸转化途径激活CAR细胞AHR信号，诱导细胞耗竭。靶向这一通路的抑制剂可使CAR细胞活性恢复80%以上。

突破代谢屏障的创新策略

目前主要攻关方向包括：

1）代谢增强型CAR细胞：如过表达GLUT3增强糖酵解能力

2）基因调控：表观遗传修饰改善细胞记忆特性

3）联合治疗：PD-1抑制剂与乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂联用

这些策略在黑色素瘤、胶质瘤等实体瘤模型中已显示出协同增效作用。

未来展望

深入解析CAR细胞代谢调控网络，开发微环境特异性代谢干预方案，将是提高实体瘤治疗效果的关键。特别是针对不同肿瘤类型的代谢异质性，需要建立精准的个体化治疗策略。